Genetika II

Genetika 2
Dedičnosť človeka nemožno skúmať z etického hľadiska, pre nízky počet potomkov genetik môže objektívne sledovať najviac 4 generácie. Každý človek je veľmi zložitým polyhybridom, má veľmi rozsiahly a individuálne zložito diferencovaný genotyp, a tým aj fenotyp. Genetika človeka má teda v podstate k dispozícií namiesto experimentálnych metód pozorovacie metódy. Sleduje fenotypové prejavy osôb vybraných podľa určitého systému:
a) genealogický výskum - skúma sa určitý rok niekoľko generácií
b) populačný výskum - skúma sa náhodne vybratá vzorka populácie (výberový súbor)
c) gemelilogický výskum - skúmajú sa obidvaja jedinci páru dvojčiat
V praxi sa potom zvyčajne všetky tieto tri prístupy kombinujú, výsledky sa navzájom porovnávajú a dopĺňajú a získané údaje sa spracúvajú zložitými štatistickými metódami. V mnohých prípadoch treba vyšetrovať aj mikroskopický obraz chromozómov -karyotyp daného jedinca.
 
Cytogenetika
Zaoberá sa štúdiom chromozómov (ich počtom, štruktúrou a segregáciou pri bunkovom delení) za normálnych a patologických podmienok a súvislosťou týchto nálezov s fenotypom. Chromozómy majú podľa stupňa špiralizácie odlišný morfologický vzhľad, inak vyzerajú v interfáze a inak v metafáze, kedy sú najhrubšie a najlepšie viditeľné. Pozornosť cytogenetiky sa upriamuje na tieto fázy bunkového cyklu:
- profáza meiózy - sledovanie abnormalít počas párovania chromozómov
- metafáza - hlavne bunky ovplyvnené kolchicínom - tvorba karyotypu
- anafáza - sledovanie abnormalít počas rozchodu chromozómov
Počet, tvar a veľkosť chromozómov sú stále a druhovo špecifické znaky. Chromozómy sa podľa veľkosti a polohy centroméry rozdeľujú do 7 skupín označených A až G.
Počet chromozómov nie je v žiadnom vzťahu s komplexnosťou organizmu alebo fylogenetickým postavením druhu.
 
Monogénna dedičnosť u človeka
Monogénne dedičnými nazývame také znaky, u ktorých jednotlivé fenotypové kategórie sú podmienené genotypom na jedinom lokuse a dedia sa klasickým mendelistickým spôsobom. Takto sa dedia aj krvné skupiny u človeka a mnoho dedičných chorôb, u ktorých sa dá štúdiom rodokmeňa určiť prognóza, tzn. pravdepodobnosť výskytu určitej poruchy u súrodencov a potomkov.
Dedičnosť krvných skupín
AB0 systém - Krvná skupina je imunologický znak a prostredie na ňu nemá žiadny vplyv. Každá krvná skupina systému AB0 je monogénne dedičný znak a lokus príslušného génu je autozómový. Alely určujúce skupiny A a B sú úplne dominantné a navzájom kodominantné, tzn. že v heterozygotnom genotype sú vo fenotype vyjadrené obidve. Tretia alela pre krvné skupiny 0 je proti obidvom predchádzajúcim úplne recesívna.
Rh-faktor systém - Rh-faktor je príkladom klasického autozómového typu dedičnosti, tzn. že dominantná alela Rh+ určuje Rh-pozitívnu krv, recesívna alela Rh- určuje Rh-negatívnu krv.
 
Genetické choroby
Prognózu ochorenia pre súrodencov a ďalšie generácie možno určiť pomocou zostavenia rodokmeňa, ktorý obsahuje údaje týkajúce sa študovaného znaku v príbuzenstve (genealógia). Zostavuje sa na požiadanie a na základe probanda, čo je osoba, u ktorej bola genetická choroba prvýkrát zaznamenaná.
Ak mutácia spôsobí neschopnosť vytvárať alebo v nedostatočnom množstve vytvárať príslušný polypeptidový reťazec, ktorý má často funkciu enzýmu alebo hormónu, organizmus nemá schopnosť určitej špecifickej metabolickej alebo fyziologickej reakcie. Chýba teda určitý typ bielkovinovej molekuly, nazývame ich preto molekulovými chorobami.
Dedičné choroby z hľadiska naviazanosti na chromozómy môžu byť:
a) autozómové - viazané na nepohlavný chromozóm,
b) gonozómové - viazané na pohlavný chromozóm X alebo Y,
- na základe vzťahu medzi alelami na danom lokuse sú:
I) dominantné - ochorejú aj heterozygoti
II) recesívne - ochorejú iba homozygoti mutovanej alely
 
Autozómovo dominantná dedičnosť (AD)
Ak je dominantná alela D v populácii veľmi zriedkavá, ako je to často prípad genetických chorôb, je takmer isté, že jedinec dominantného fenotypu je heterozygot Dd, a teda všetky manželstvá sú typu Dd × dd. Jedná sa predovšetkým o mutácie základných bielkovín morfologicko-štruktúrneho charakteru, bielkovín vo funkcii biologických nosičov a receptorov bunky, zriedka nimi bývajú bielkoviny enzýmového charakteru. Typickými znakmi autozómovo dominantne dedičného znaku v rodokmeni sú:
- vertikálny prenos v rodokmeni cez viac generácií (postihnutý rodič → postihnuté dieťa)
- pravdepodobnosť postihnutia potomka postihnutého rodiča 0,5
- pravdepodobnosť postihnutia potomka ak sú obaja rodičia postihnutí 0,75
- podiel postihnutých žien a mužov je rovnaký
- prenos do ďalšej generácie cez obidve pohlavia
Veľmi zriedkavým (1:1,000,000) AD ochorením je familiárna hypercholesterolémia. Dôsledkom tejto poruchy je neschopnosť periférnych tkanív prijímať cholesterol z krvi.
Autozómovo recesívna dedičnosť (AR)
Aj pri tomto prípade dedičnosti genetickej choroby pochádza väčšina postihnutých z krížení dvoch heterozygotov Dd × Dd, pretože alela je v populácii pomerne zriedkavá. Typickými znakmi autozómovo recesívne dedičného znaku v rodokmeni sú:
- horizontálny prenos (zdraví rodičia → postihnuté deti zvyčajne len v jednej generácii)
- pravdepodobnosť postihnutia ďalšieho súrodenca postihnutého je 0,25 bez ohľadu na počet postihnutých v súrodenectve
- postihnutí majú zvyčajne zdravých potomkov, podiel postihnutých žien a mužov je rovnaký, častejší výskyt príbuzenských sobášov u rodičov
Príkladom AR ochorenia je galaktozémia, kedy je postihnutý organizmus neschopný vytvárať jeden z enzýmov nevyhnutných na normálny priebeh katabolického reťazca odbúravania galaktózy. Príznaky: nechutenstvo a iné tráviace ťažkosti, znížená hladina glukózy v krvi, žltačka, zmrštenie pečene, zväčšenie sleziny, príznaky poškodenia obličiek, zákal očnej šošovky a spomalenie psychického vývinu. Genetická informácia jednej mutovanej alely sa teda premieta do mnohých patologických znakov - pleiotropný účinok. Vzniku tejto choroby možno predísť vylúčením mlieka a mliečnych výrobkov zo stravy.
 
Gonozómovo dominantná dedičnosť (XD)
Dominantnými genetickými chorobami, ktoré sú viazané na X-chromozóm, sú postihnuté aj ženy, avšak často je prejav ochorenia miernejší. Typickými znakmi gonozómovo dominantne dedičného znaku v rodokmeni sú:
- postihnutí sú muži aj ženy, podiel postihnutých žien v populácii je zhruba 2x vyšší
- potomok postihnutej ženy má 50 % riziko postihnutia bez ohľadu na pohlavie
- postihnutý muž má všetky dcéry postihnuté a žiadneho postihnutého syna
V praxi je známych málo prípadov genetických chorôb s týmto typom dedičnosti.
Gonozómová recesívna dedičnosť (XR)
Matka je zvyčajne asymptomatická prenášačka a môže mať postihnutých synov. Typické znaky gonozómovo recesívne dedičného znaku v rodokmeni sú:
- zvyčajne postihnutí sú len muži, rodia sa nepostihnutým rodičom
- postihnutí muži neprenášajú ochorenie na svojich synov, môže sa vyskytovať preskočenie generácie, všetky dcéry postihnutých mužov sú prenášačky
- nie je zvýšený výskyt konsangvinity (pokrvných sobášov) medzi rodičmi postihnutých
Najčastejšia XR porucha krvnej zrážanlivosti novonarodených chlapcov (1:5,000-10,000) je klasická hemofília A, ktorej gén sa nachádza na X-chromozóme. U chlapcov, keďže majú len jeden X-chromozóm, dôjde vždy k postihnutiu, u dievčat sa choroba neprejaví (len v prípade homozygotne recesívneho stavu). Dievčatá s jednou zmutovanou alelou sú prenášačky a môžu hemofíliu preniesť na svoje potomstvo.
Iným častým príkladom recesívne gonozómovej dedičnej poruchy viazanej na X-chromozóm je daltonizmus - farbosleposť na zelenú a červenú farbu, ktoré postihnutý jedinec vníma ako rôzne odtiene šedej farby.
Holandrická dedičnosť (Y)
Je špeciálnym typom dedičnosti znakov, ktoré sa nachádzajú na Y-chromozóme. Zatiaľ nebol zistený žiadny patologický znak, ktorý by sa prenášal touto cestou. Typickými znakmi holandrickej dedičnosti znaku v rodokmeni sú: postihnutí sú len muži, všetci synovia postihnutých mužov sú tiež postihnutí.
 
Chromozómové aberácie
Človek má v somatických bunkách 23 párov chromozómov, z čoho je 22 párov autozómov a 1 pár gonozómov (sexozómov), ktoré sú heterologické a označujú sa X a Y. Pohlavné bunky majú po jednom chromozóme z každého chromozómového páru, teda celkom 23 chromozómov. Na chromozómoch je DNA usporiadaná lineárne a jej jednotlivé úseky sú uložené v charakteristických väzbových skupinách, tvoriac tak komplexnú genetickú informáciu organizmu.
Zmeny v počte alebo štruktúre chromozómov majú tak vážne dôsledky na prežívanie jedinca. Napriek tomu existujú patologické prípady zlúčiteľné so životom. Ich reprodukčná schopnosť je však do značnej miery potlačená, pretože buď sa daný jedinec reprodukčného veku nedožije alebo je znemožnená tvorba životaschopných pohlavných buniek počas gametogenézy. Chromozómovými aberáciami sú charakteristické prevažne ľudské nádory. V súvislosti so zmenou počtu chromozómov poznáme predovšetkým trizómie, ktoré sú zlučiteľné so životom. Monozómie ako aj polyploidie vedú k potratu v skorých štádiách ontogenézy. Najmenej závažné sú aneuploidie spojené s pohlavnými chromozómami, u ktorých je u žien tolerovaná aj monozómia a tetrazómia:
- Downov syndróm - trizómia chr. 21
- Turnerov syndróm - monozómia chr. X
- "superžena" - trizómia, tetrazómia alebo pentazómia chr. X
- "supermuž" - karyotyp XYY
 
Spoločnou úlohou genetiky a medicíny je včas a správne spoznať a liečiť choroby s dedičnou dispozíciou a dedičné choroby. Okrem toho je ich úlohou správne predpovedať možnosť ďalšieho výskytu týchto chorôb v rodinách a rodoch, kde sa už vyskytli, a na základe genetickej prognózy včas odporučiť účinné preventívne opatrenia. Usilujú sa aj o to, aby sa vážne dedičné choroby neprenášali na ďalšie generácie, teda snažia sa predísť splodeniu potomkov, ktorí by nežiadúce znaky dedili a prenášali ďalej.
Rozdelenie mutácií
Mutovaný gén je taký, ktorý na rozdiel od pôvodného génu nesie zmenenú sekvenciu nukleotidov. Pôvodný gén sa označuje termínom wild-type (divý typ), mutovaný gén sa označuje ako mutant. Mutácie možno deliť podľa mnohých hľadísk.
Dve základné kategórie mutácií:
I) gametické mutácie - postihujú genetický materiál pohlavných buniek; vznikajú počas spermatogenézy alebo oogenézy a sú dedičné, pretože sa prenášajú do ďalších generácií
II) somatické mutácie - postihujú somatické (telové) bunky a neprenášajú sa do ďalších generácií; môžu byť príčinou rakoviny
Podľa vzniku rozoznávame mutácie:
I) spontánne mutácie - sú náhodným javom
II) indukované mutácie - sú cielene vyvolávané mutácie v laboratórnych podmienkach
 
Podľa rozsahu genetickej informácie, ktorú mutácie postihujú, rozlišujeme:
I) génové mutácie - postihujú nukleotidovú sekvenciu obmedzenú na jeden gén
II) chromozómové mutácie (aberácie) - postihujú DNA v štruktúre chromozómov/častí
III) genómové mutácie - mutácie vedúce k zmene počtu chromozómov a celých chromozómových súborov
Podľa lokalizácie mutácie rozlišujeme:
I) jadrové mutácie - vznikajú v DNA nachádzajúcej sa v bunkovom jadre
II) mimojadrové mutácie - vznikajú v DNA v mitochondriách, príp. chloroplastoch
Podľa smeru mutovania poznáme:
I) priame mutácie - keď z normálnej alely vzniká mutovaná alela
II) spätné mutácie - keď sa mutovaný genotyp zmení na pôvodný (normálny) genotyp
Podľa zlučiteľnosti so životom poznáme:
I) vitálne mutácie - neovplyvňujú prežívanie jedinca
II) letálne mutácie - mutovaný genotyp neumožňuje ich nositeľovi prežitie (mutácie esenciálnych génov)
Podľa stupňa fenotypového prejavu rozoznávame:
I) dominantné mutácie - mutovaná alela je nadradená nad normálnu alelu
II) recesívne mutácie - prejav mutovanej alely len v homozygotne recesívnom stave (väčšina mutácií)
Mutagény
Vznik mutácií prechádzajúcich do ďalších generácií, prebieha v prírode s nízkou frekvenciou. Frekvenciu vzniku mutácií však môžu podstatne zvyšovať mutagény. Sú to fyzikálne, chemické alebo biologické faktory, ktoré rôznym spôsobom, priamo alebo nepriamo narúšajú štruktúru DNA. Následkom mutagénov vznikajú tzv. indukované mutácie. Mutagenéza, t.j. indukovaná tvorba mutácií, je silným nástrojom genetiky a molekulárnej biológie. Genotoxikólogia je vedná poddisciplína genetiky, ktorá sa zaoberá mutagénnym účinkom a klasifikáciou mutagénov.
Podľa charakteru mutagénu rozlišujeme:
I) fyzikálne - rôzne druhy ionizačného (röntgenové (RTG) žiarenie) a neionizačného žiarenia (UV-žiarenie)
II) chemické - zlúčeniny meniace alebo napodobňujúce štruktúru dusíkatých báz a včleňujúce sa do dvojzávitnice DNA
III) biologické - niektoré onkogénne vírusy a transponibilné elementy
Zámena dvoch typov:
a) tranzícia - zámena purínu za purín alebo pyrimidínu za pyrimidín (napr. C za T)
b) transverzia - zámena pyrimidínu za purín alebo opačne (napr. G za A)
Dobrovoľná smrť bunky po napadnutí mutáciou sa nazýva apoptóza.
 
Hardyho-Weinbergov zákon
Ak dominantnú alelu označíme písmenom A a recesívnu alelu a, potom frekvencia alely A v populácii je p a frekvencia alely a je q, pričom platí H-W rovnováha:
p(A) + q(a) = 1
p2(AA) + 2pq(Aa) + q2(aa) = 1
Genetický drift spočíva v tom, že z populácie vyberieme malú skupinu jedincov, ktorá sa potom rozmnožuje izolovane od pôvodnej populácie. Ku zmene alelických frekvencií dochádza preto, že vplyvom náhody sa do tejto skupiny dostane viac jedincov s určitou alelou ako je priemer pôvodnej populácie.