Dedičné choroby a možnosti ich prevencie

Dedičné choroby a možnosti ich prevencie
 
Úvod
Keď som po dlhšej dobe pristúpila k výberu tém na projektový týždeň a uvidela v sekcii biológia tému „dedičné choroby“ bola som nadšená, pretože som vedela, že je to téma pre mňa ako stvorená. Mám rada genetiku a chcela by som ju v budúcnosti aj študovať. Myslím si, že má budúcnosť, pretože choroby tu boli, sú a aj budú, a potrebujeme ľudí, ktorí sa o ne zaujímajú a snažia sa zistiť ich príčiny a následne ich liečiť. Pri dedičných chorobách je to ale náročnejšie. Ja sama sa stretávam s viacerými vrámci mojej rodiny ako napríklad celiakia. Chcela by som vás vo svojej práci oboznámiť s niekoľkými dalšími, pretože nikdy neviete, kedy sa vyskytnú vo vašom živote alebo okolí.
 
1. Čo to vlastne dedičné choroby sú?
Dedičné choroby sú ochorenia, ktoré sú spôsobené zmenou, mutáciou, na deoxyribonukleovej kyseline (DNA) človeka. Mutácia je náhle vzniknutá neusmernená trvalá zmena vlastností alebo znakov organizmu, ktorá je podmienená zmenou genetického materiálu. Tieto zmeny alebo skôr chyby v štruktúre DNA môžu narušiť funkcie buniek, najčastejšie so závažnými následkami pre človeka. Mutácie môžu byť ďalej dedené z generácie na generáciu, tento priebeh sa nazýva dedičnosť. Veda, ktorá sa zaoberá dedičnosťou sa nazýva genetika.
 
2. Vznik mutácií
Mutácie môžu vznikať dedične alebo nededične. Pri dedičných mutáciách sa zmena na DNA prenáša z rodičov na potomstvo. Mutácie sa vždy viažu na zmenu genotypu ale nie vždy musia byť prítomné pri zmene fenotypu človeka. Genotyp je súbor všetkých génov človeka a fenotyp je realizácia konkrétneho génu v určitých podmienkach prostredia. Prvotná mutácia môže vzniknúť nanovo v zárodočnej bunke a až potom môže byť dedená z generácie na generáciu.
 
3. Rozdelenie mutácií
3.1. Chromozomálne poruchy
Chromozomálne poruchy sú jediné, pri ktorých sú rozpoznateľné zmeny vo svetelnom mikroskope. Ich zmeny sa týkajú počtu chromozómov alebo chromozómovej štruktúry. Asi 0,5% novorodencov má chromozomálne poruchy.

3.2. Monogénne podmienené choroby
Pri týchto ochoreniach je zmena, ktorá sa nachádza iba v jednom géne zodpovedná za dané ochorenie. Pri jednom zo sto pôrodov má novorodenec ochorenie, ktoré je spôsobené práve zmenou v jedinom géne. Niektoré z týchto ochorení sa prejavujú už od narodenia, ale výskyt niektorých sa prejaví až počas života. Pri monogénnych ochoreniach poznáme autozomálne recesívne, autozomálne dominantné, X-chromozomálne a mitochondriálne ochorenia.

3.2.1.  Autozomálne recesívne ochorenia
Autozomálne recesívne ochorenie je ochorenie, pri ktorom sa na tom istom úseku génu nachádzajú zmenené obidve kópie (alely) od obidvoch rodičov. Ak je zmenená len jedna alela, choroba sa neprejaví, preotože druhá zdravá je schopná vykompenzovať následky zmenenej alely. Tieto ochorenia sú menej obvyklé ako autozomálne dominantné ochorenia. Podľa obrázka č. 1  jasne vidíme, že pravdepodobnosť výskytu takéhoto ochorenia je 25% nezávisle od pohlavia dieťaťa. Pravdepodobne má každý človek niekoľko nezvyčajných, škodlivých recesívnych génov. Pretože, tieto zmutované gény sú často neidentifikované pri laboratórnych testoch vo väčšine prípadov sa to rodič dozvie až po narodení dieťaťa s takýmto ochorením. Pri autozomálnych recesívnych ochoreniach je vyšia pravdepodobnosť výskytu vtedy, ak sú rodičia v príbuzenskom vzťahu. Napríklad v Indii je pravdepodobnosť manželstva medzi bratrancami a sesternicami 1. stupňa až 8% čo je dvojnásobnejšie ako vo všeobecnosti 4%, čo pomerne dosť zvyšuje pravdepodobnosť recesívnych ochorení. Sú ale aj oblasti, ktoré sú oddelené napríklad kvôli geografickej polohe, náboženstvu alebo kultúre, v takýchto prípadoch je pravdepodobnosť recesívneho ochorenia taktiež väčšia.
Medzi tieto ochorenia patrí cystická fibróza alebo kosáčikovitá anémia. Pri kosáčikovitej anémii sa jedná o chybu v géne pre hemoglobín. Tí, ktorí trpia týmto ochorením zomierajú na infekcie, infakty a podobne. Prenáčaši prežívajú a sú imunitní voči malárii, pretože parazit, ktorý spôsobuje maláriu, nie je schopný existovať v krvi prenášača kosačikovitej anémie.

3.2.1.1.  Cystická fibróza
Cystickú fibrózu spôsobuje mutácia na dlhom ramene 7. chromozómu. Po tejto zmene majú ľudia s týmto ochorením chronické poškodenie pľúc alebo pakreasu. Je to najčastejšie dedičné ochorenie v strednej Európe. Na Slovensku sa narodí s týmto ochorením ročne 15-20 detí. Pričom polovica z celkového množstva na Slovensku má vek do 18 rokov. Diagnostika tohto ochorenia je najčastejšia pri tom, keď si rodičia všimnú že ich dieťa nepriberá, má časté bolesti brucha a kŕče alebo hnačky. Najpravdivejším príznakom je slaný pot, asi 6-krát slanší ako u zdravého človeka. Vyšetrenie slanosti potu sa robí ambulantne, keď je hladina chloridov v pote väčšsia ako 60 mmol/l je takmer isté, že dotyčný trpí cystickou fibrózou. Liečba pri tomto ochorení funguje aj v podobe prenatálnych vyšetrení, pri ktorých sa odoberú bunky z embrya a zisťuje sa či plod obsahuje obe alely cystickej fibrózy ak áno, je možné vložiť gén, ktorý neobsahuje alelu pozitívnu na cystickú fibrózu, a tým pádom sa narodí zdravé dieťatko. Tento zákrok je náročný a veľmi drahý, približne 10 000 €,  vrámci Európy sa vykonáva len v dvoch strediskách v Belgicku a Taliansku.

3.2.2.  Autozomálne dominantné ochorenia
Autozomálne dominantné ochorenie je také, pri ktorom sa na presnom úseku génu nachádza len jedna alela zmeneného génu, ktorá ale spôsobuje výskyt choroby aj napriek druhej zdravej alele. Pri jednom chorom rodičovi je pravdepodobnosť výskytu 50%. Pri dvoch až 75% ani v tomto prípade to nezavisí od pohlavia dieťaťa. K takýmto ochoreniam patrí neurofibromatóza, syndaktília alebo polydaktília, arachnodaktýlia alebo Marfanov syndróm. Neurofibromatóza je spôsobená zmenou na dlhom ramene 17.chromozómu a spôsobuje prítomnosť škvŕn café-au-lait na tele. Pri jej postupe sa v tele vyskytú nádory. Medzi jej nahoršie komplikácie patrí strata zraku alebo nádory mozgu.  Syndaktília je zrastenie prstov, polydaktília je znásobenie prstov. Toto ochorenie je pomerne časté ale môže sa riešiť v rannom vedku pomocou chirurgických zákrokov. Arachnodaktylik má pre zmenu prsty dlhé a tenké. Táto choroba je súčasťou Mafranovho syndrómu.

3.2.2.1.  Marfanov syndróm
Marfanov syndróm spôsobuje mutácia na  15. chromozóme. Jeden človek s Marfanovým syndromom sa nachádza v skupine približne 3000 až 5000 ľudí. Vo väčšine prípadov je už pri novorodencovi evidentné, že ide o dieťa s Marfanovým syndrómom z dôvodu dlhých prstov alebo deformácie hrudníka. To ale nie je postačujúce, pretože rôzne ochorenia majú takéto príznaky. Študuje sa štruktúra DNA ale aj špecifické vyšetrenia, pretože Marfanov syndróm spôsobuje ochorenia srdca, ciev, pľúc ale aj očí. Pri závažnejších variantach sa môže napríklad vyskytovať zelený zákal alebo pneumotorax inak nazývaný náhly kolaps pľúc alebo tažké ochorenie veľkých ciev. Toto ochorenie nie je podmienené pohlavím a 75% je zdenených len v 15% ide o novú mutáciu. Pri tomto ochorení sa hovorí o variabilnej expresii, pretože aj vrámci jednej rodiny môžu byť rôzne príznaky a závažnosť ochorenia, taktiež môže byť postihnutý iný orgán v tele. Ľudia, ktorí trpia Marfanovým syndrómom majú výrazne zníženú dĺžku života a nie sú neobyklé ani náhle úmrtia. V tomto prípade neexistuje liečba, jedine prispôsobenie životného štýlu a pravidelné lekárske prehliadky, ktorými lekári sledujú štádiá ich choroby.
 
3.2.3.  X-chromozomálne ochorenia
Pri týcho chromozomálnych ochoreniach sa zmena nachádza na X-chromozóme (ženský gonozóm), čiže toto ochorenie je viazané na pohlavie. Pri X-chromozomálnom recesívnom ochorení ak je matka chorá, chlapci trpia ochorením, pretože majú len jednu alelu génu, ktorá je poškodená. U dievčat, ktoré majú dva chromozómy X, k prejavom nedochádza, pretože majú aj zdravú otcovskú alelu. Dievčatá sú v tomto prípade prenášačkami. Ako na to poukazuje obrázkok č. 2. Pri chorom otcovi sa nikdy neprenáša ochorenie z otca na syna. Výskyt takýchto ochorení je iba u mužov, nie u žien. Pri X-chromozomovom dominantnom ochorení sú pri chorom otcovi choré všetky dcéry, ale žiadny syn a pri chorej žene má každé dieťa 50 % pravdepodobnosť ochorenia. V tomto prípade sú 2-krát častejšie postihnuté ženy ako muži a majú variabilitu toho, akým spôsobom sa ochorenie prejaví. Medzi X-chromozomálne recesívne ochorenia patrí hemofília, ktorej sa budem venovať v ďaľšej podkapitole a medzi X-chromozomálne dominantné patrí Incontinentia pigmenti. Pri tomto ochorení sú ovplyvnené nechty, zuby, vlasy ale aj pokožka, môže byť prítomná mentálna retardácia.

3.2.3.1.  Hemofília
Hemofíliu spôsobuje mutácia na géne faktoru VIII(f VII), ktorej výsledok je predĺžené krvácanie po zraneniach, vytrhávaní zubov a operáciách, s týmto ochorením môže byť spôsobené aj náhle krvácanie. Diagnostika sa zisťuje v rôznych vekových kategóriach ale aj rôznych frekvenciách krvácania, to zavisí od aktivity f VIII. Niektoré z genetických zmien spôsobujúcich hemofíliu sa dajú zistiť až v dospelosti. Vrámci diagnostiky sa zisťuje predĺžená krvácanlivosť a taktiež hladina f VIII v krvi. Taktež sa používa aj genetické testovanie zmien na géne  f VIII a to definuje približne 90% ochorení.  Prenatálne vyšetrenia sú možné a robia sa najmä v prípadoch ak sa v rodine nachádzajú pribuzní so zmenou na géne f VII.

3.2.4.  Mitochondriálne ochorenia
Pri tomto druhu ochorení vzniká mutácia jedného génu v kruhovitej mitochondriálnej DNA. Tieto zmeny spôsobujú poruchy syntézy tRNA a rRNA. Dedičnosť tohto ochorenia spočíva v tom, že deti chorého muža nebudú nikdy postihnuté, ale deti chorej ženy majú takmer 100% pravdepodobnosť ochorenia, pretože mitochondrie sú prenášané plazmou z vajíčok matky a mužské pohlavné bunky neobsahujú takmer žiadne mitochondrie. Patrí sem napríklad Pearsonova choroba.
 
3.3. Multifaktoriálne geneticky podmienené ochorenia(polygénne)
Pri týchto ochoreniach zohrávajú veľkú úlohu okrem konkrétnej zmeny génov aj faktory prostredia, pretože aktivujú ochorenia spôsobené polygénne alebo ich môžu rôzne modifikovať. Tieto ochorenia sú časté, a nie je nezvyčajné ak sa objavia v priebehu života. K takýmto ochoreniam patrí senná nádcha, diabetes, epilepsia, hypertenzia alebo aj schizofrénia.

3.4. Numerické aberácie chromozómov
Pod týmto pojmom myslíme všetky odchýlky numerického charakteru na chromozómoch. Rozdeľujeme ich na aberácie autozómov a aberácie gonozómov. Tieto aberácie sú závažnejšie ako štrukturálne aberácie.

3.4.1.  Aberácie autozómov
Pre každý z 22 autozómov je známy viac ako jeden syndróm, ktorý je podmienený trizómiou, monozómiou alebo inou štrukturálnou zmenou. Najznámejšie sú trizómie 21, 13 a 18. Pri rôznych numerických aberáciách ich závažnosť zavisí od počtu postihnutých chromozómov.

3.4.1.1.  Downov syndróm
Nazývaný aj trizómia 21, mongolizmus alebo morbus Down. Je to najčastejšia numerická aberácia. Trpí ňou približne jedno z 700 živonarodených detí ale pravdepodobnosť jeho výskytu je priamoúmerne spojená s vekom matky. Existujú tri formy: voľná(jednoduchá), translokačná a mozaiková. Jej najtažším prejavom je oligofrénia – stupeň dosiahnutej inteligencie maximálne 5 až 6 ročného dieťaťa. Medzi ďaľšie príznaky patrí napríklad to, že postihnutí majú oči s mongoloidnáým priebehom, hypermobilitu kĺbov, časté sú aj vrodené srdcové vady,  otvorené ústa, majú priečnu ryhu na dlani. Prevencia v tomto prípade existuje len pri prenatálnych vyšetreniach, s možnosťou umelého prerušenia tehotenstva ak sa objaví pozitívny nález . Dedí sa iba translokačná forma.

3.4.1.2.  Patauov syndróm
Tento syndróm spôsobuje trizómia 13, častosť tohto ochorenia je približne jeden na 4000 až 10 000 živonarodených detí, ktoré sa ale nedožívajú dlhého života, pretože až 86 % postihnutých umrie do dovŕšenia prvého roka.  Medzi príznaky patria zmeny na tvári, polydaktília a zmeny na nechtoch, taktiež môže byť prítomná hluchota alebo slepota. Diagnostikovanie je urobené pomocou cytogenetických vyšetrení, liečba neexistuje a prevencia sa dá urobiť len pomocou prenatálnych vyšetrení ako pri trizómii 21.
 
3.4.2.  Aberácie gonozómov
Sú závažnejšie ako aberácie autozómov ale aj menej časté. Postihujú približne 1 zo 400 chlapcov a 1 zo 700 dievčat. Fenotypovo sa neprejavujú až tak ako autozómové, vo väčšine prípadov sa prejavia len na pohlavných orgánoch a sekundárnych pohlavných znakoch. Je pri nich taktiež obvyklá oligofrénia, ktorú som už vyššie spomínala. V tomto prípade sa závažnosť oligofrénie odvíja od počtu chromozómov X. K aberáci gonozómov patrí napríklad Turnerov syndróm, Klinefelterov syndróm, XXX syndróm XYY syndróm alebo aj pravý hermafroditizmus.

3.4.2.1.  Klinefelterov syndróm
Prejavuje sa tým, že postihnutý má 47 chromozómov, gonozóm má tvar XXY. Tento syndróm postihuje mužov, majú vyšší vzrast, sú neplodní, majú taktiež príznaky feminizácie – slabé zarastanie na pohlavných orgánoch, tvári. Diagnostikuje sa po puberte cytologickými vyšetreniami.

3.4.2.2.  XXX- syndróm ( superžena)
Toto ochorenie majú pre zmenu iba ženy, prejavuje sa oligofréniou – IQ postihnutých dosiahne maximálne hodnoty 55 – 75. Vyskytuje sa približne u jedného z 1000 živonarodených dievčat. Pacientky môžu byť vyššieho vzrastu taktiež môžu mať poruchy pohlavnej žlazy a tým pádom aj neskorší príchod menštruácie alebo poruchy fertility. Diagnóza sa stanovuje pomocou chromozomovej analýzy. Potomstvo takýchto žien má vysokú pravdepodobnosť bude mať ten istý syndróm alebo Klinefelterov syndróm.

3.4.2.3.  Turnerov syndróm
V tomto prípade sa jedná o monozómiu, gonozóm má tvar XO. Postihuje to ženy, ktoré majú z dôvodu tohto ochorenia nižší vzrast a bývajú aj mentálne zaostalé, menštruácia sa nedostaví ani po puberte a nevyvíjajú sa u nich sekundárne pohlavné znaky. Sú neplodné.

3.4.2.4.  XYY – syndróm (supermuž)
Tento syndróm postihuje mužov a je prezývaný pojmom supermuž z dôvodu, že gonozóm postihnutého má tvar XYY. Tento syndróm sa vyskytuje približne u 1 z 1000 živonarodených chlapcov. Najnápadnejším znakom je vysoký vzrast, agresívnosť a psychopatické alebo kriminálne správanie. Takýto jedinci majú problém s učením a taktiež výchovné problémy. Toto ochorenie sa nedá určiť klinickým obrazom, jedine pomocou chromozómovej analýzy sa potvrdí diagnóza.

4. Možnosti prevencie
Pri dedičných chorobách je minimálna možnosť prevencie z dôvodu, že vždy bude existovať určitá pravdepodobnosť, že potomok zdedí ochorenie po predkoch. Vo všeobecnosti po pozitívnej rodinej anamnéze by mala budúca mamička absolvovať odber plodovej vody za účelom zistenia prípadného výskytu ochorenia u dieťatka. V niektorých prípadoch je možné po prenatálnych vyšetreniach s pozitívnym nálezom vložiť do maternice embryo, ktoré neobsahuje poškodené gény. Tento postup je experimentálna liečba a nie je vždy možný, existuje len niekoľko pracovísk (Belgicko, Taliansko), ktoré ho realizujú a je finačne náročný. Vo väčšine prípadov sa pri prenatálnych vyšetreniach po pozitívnych nálezoch dáva rodičom na prehodnotenie možnosť umelého prerušenia tehotenstva.
 
Záver
Pri písaní tejto práce som sa sama viac dozvedela o dedičných chorobách a o tom, čím sú spôsobované. Niektoré zistenia boli pre mňa už známe, z niektorých som zas bola prevapená a o niektorých som netušila nič. Napríklad o tom, že príčinou takmer 11% všetkých úmrtí v detstve je genetická porucha.  Poznám viacerých ľudí s dedičnými chorobami, niektorých mám aj v rodine. Mali by sme dať možnosť aj postihnutým ľudom plne sa integrovať do spoločnosti aj napriek ich „inakosti.“ Momentálne nie sú možnosti úplnej prevencie pred takýmito chorobami a existuje iba experimentálna liečba. V niektorých prípadoch je vyvinutá a máme možsť ju využiť, aj keď je to finančne náročnejšie. Práve preto si myslím, že by sa mal tento odbor rozvíjať a k tomu by som chcela prispieť aj ja vo svojej budúcej práci.