Dedičné choroby (Downov syndróm, Turnerov syndróm)

Dedičné choroby (Downov syndróm, Turnerov syndróm)

Úvod
Pri výbere témy svojej projektovej práce som bral do úvahy hlavne budúcu vysokú školu, na ktorú by som sa chcel zamerať. Keďže uvažujem o medicíne, rozhodol som sa pre projekt z biológie. Zaujala ma téma genetiky a s ňou spojených ochorení. Tak som dospel k téme mojej práce. Jej cieľom je oboznámiť ako mňa, tak i budúcich poslucháčov so spôsobom delenia buniek pri ich zárodku, a rôznych ochorení s nimi spojených. Následne sa podrobnejšie pozrieme do problematiky dvoch konkrétnych ochorení, a to Downovho a Turnerovho syndrómu. Budeme analyzovať ich znaky, prejavy, ako aj možné spôsoby liečby. Počas spracovania tejto témy som sa snažil využiť viaceré možné zdroje, či už to bol internet alebo odborné knihy, a informácie podať čo najvhodnejším spôsobom pre mňa ako aj pre poslucháčov. Ani nie príliš odborný, ani nie príliš stručný a jednoduchý. Pre lepšiu efektivitu svojej práce som absolvoval aj konzultáciu s lekárom. Možno trochu nezvyčajný úvod, že prvá kapitola mojej práce má názov „Štruktúra DNA“.  No po dôkladnom zvážení a vzhľadom na úzky súvis s genetikou, som sa  rozhodol umiestniť ju pre lepšie pochopenie problematiky dedičných ochorení na úvod.

1. Štruktúra DNA
DNA (deoxyribonukleová kyselina) človeka sa ako celok nachádza v každej jeho telovej bunke. Prevažne je umiestnená v bunkovom jadre, percentuálne oveľa menší podiel (0,05%) sa nachádza v mitochondriách cytoplazmy. V bunkovom jadre telových buniek je DNA uložená vo forme chromozómov a rozdelená spolu do 23 chromozómových párov = 46 chromozómov, kým v zárodočných bunkách (spermiách a vajíčkach) muža a ženy je iba 23 jednotlivých chromozómov. V mitochondrii má dvojzávitnicová DNA formu jediného kruhu. Avšak v plazme jednej telovej bunky sa nachádzajú stovky až tisíce mitochondrií. Všetky mitochondrie v oplodnenom vajíčku pochádzajú takmer výlučne od matky, pretože mužské zárodočné bunky neobsahujú takmer žiadnu cytoplazmu a teda ani mitochondrie. Každý chromozóm je samostatným povrazcom DNA, ktorý je mnohonásobne ovinutý okolo proteínov (bielkovín). Jeden povrazec DNA pozostáva z poradia základných stavebných prvkov (nukleotidov), ktoré sa vždy skladajú z jednej zo štyroch rôznych dusíkatých báz purínových: (adenínu (A), guanínu(G)) a pyrimidinových: (cytozínu (C), tymínu (T)), ako i z jednej molekuly cukru (deoxyribózy) a fosfátovej skupiny. Dvojpovrazec DNA vzniká takzvanými vodíkovými väzbami medzi časťami báz, ktoré sú navzájom komplementárne (A) a (T), ako aj (G) a (C). Na dvojpovrazci DNA je poradím báz, ktorým sa nukleotidy odlišujú, zaznamenaná genetická informácia. Jeden gén pritom môže zahŕňať niekoľko sto až tisíc párov báz. Napríklad usporiadanie vždy troch nukleotidov za sebou predstavuje kód pre aminokyselinu. Po "odčítaní" genetickej informácie sa aminokyseliny spoja do proteínov, ktoré sú nevyhnutné pre funkciu jednotlivých buniek v celom organizme a jeho životné funkcie. Relevantná dedičná informácia človeka, ktorá vyplýva z poradia báz, zahŕňa podľa najnovších poznatkov asi 30 000 až 40 000 génov a činí asi len 10% z celkových 3 miliárd párov báz jadra DNA. Zvyšných 90% je takzvaných nekódovaných úsekov DNA, ktoré u každej osoby môžu obsahovať rozdielne (polymorfné), a tým charakteristické oblasti (genetický odtlačok prsta).
Odstup medzi dvomi pármi báz činí asi 1 nm (10-9 m). Pretože je celá ľudská molekula DNA rozdelená na 46 chromozómov, zahŕňa asi 3 miliardy (3x109) párov báz. Ak by DNA bola vo forme čiary, mala by dĺžku asi 3 metre.
Kruhovitá mitochondriálna molekula DNA zahŕňa 17 tisíc párov báz s iba 37 génmi. Je veľmi kompaktná a na rozdiel od jadrovej DNA obsahuje prevažne kódované oblasti. Mitochondrie sú bunkovými dodávateľmi energie. Preto majú mutácie v mitochondriálnej DNA účinok na orgány, ktoré majú veľkú spotrebu energie (mozog, svaly, pečeň, srdce, obličky, pankreas).
 
2.Dedičné choroby
Pod geneticky podmienenými ochoreniami, alebo inak povedané dedičnými chorobami rozumieme ochorenia, ktoré sú spôsobené patologickou zmenou stavby jednotlivých úsekov DNA (génov), alebo väčších oblastí molekuly DNA. V DNA sú zapísané predpisy pre všetky funkcie bunky vo vnútri celého organizmu a "stavebné plány" všetkých štruktúr a znakov. Každá bunka obsahuje kompletný stav DNA človeka. Tento sa nachádza predovšetkým v bunkovom jadre, iba čiastka je umiestnená v ďalšej bunkovej štruktúre, v mitochondriách. Chyby v štruktúre DNA môžu narušiť program buniek sčasti so závažnými následkami pre celý organizmus. Také chyby v štruktúre DNA sa nazývajú mutácie. Mutácia môže byť ďalej prenášaná (dedená) rodičovskou zárodočnou bunkou (vajíčkom alebo spermiou) z generácie na ďalšiu generáciu. Z toho pochádza historický výraz dedičná choroba. Mutácia však môže v rodičovskej zárodočnej bunke vzniknúť nanovo (nová mutácia). A ešte aj po počatí sa môžu, počas nasledovného bunkového delenia, vyskytnúť mutácie (somatické mutácie) a viesť ku geneticky podmieneným ochoreniam. Nahromadenie somatických mutácii v priebehu života hrá významnú úlohu pri vzniku tumorov. Na rozdiel od geneticky podmienených mutácií, vrátane určitých "rodinných" nádorových ochorení, pri ktorých zmena génu postihuje všetky alebo väčšinu buniek človeka, sú pri izolovaných tumoroch zmeny DNA obmedzené na nádorové bunky. Popri geneticky podmienených ochoreniach v užšom zmysle, pri ktorých stojí zmena DNA ako príčina v popredí, existuje skupina geneticky spolupodmienených ochorení, pri ktorých podstatnú úlohu zohrávajú faktory prostredia. Tieto faktory prostredia môžu pri istej genetickej dispozícii, ktorá spočíva v zmene viacerých génov (polygénii), pôsobiť buď ako spúšťací alebo modifikujúci prvok.
 
2.1 Delenie dedičných chorôb
Dedičné ochorenia môžeme rozdeliť do týchto 4 základných skupín:
a) molekulové choroby – chybná informácia štruktúrneho génu je príčinou neschopnosti vytvárať peptidový reťazec enzýmu. Chýbajúci enzým poruší alebo pozastaví metabolický reťazec a v tele sa hromadí medziprodukt tohto reťazca, ktorý pôsobí ako jed. Medzi tieto ochorenia patria:
galaktozémia -ochorenie, pri ktorom sa nevytvára enzým rozkladajúci galaktózu,
fenylketonúria - ochorenie, pri ktorom dochádza k poškodeniu mozgu v dôsledku mutácie génu pre enzým fenylalanínhydroxylázu
celiakia – je vrodené autoimunitné ochorenie spojené s neschopnosťou črevných stien tráviť lepok (bielkovina v pšenici)
b) dedičné vývinové chyby – vznikajú počas vnútromaternicového vývinu, postihujú niektoré orgány (prsty, ústnu dutinu…). Moderná plastická chirurgia odstraňuje tieto chyby (eufenický zásah- upravuje príslušný fenotyp, nie genotyp) a zvyšuje tak životaschopnosť jedincov.
polydaktýlia (viacprstosť)
brachydaktýlia (krátkoprstosť) -  dominantný znak, postihnutí jedinci majú krátke a hrubé prsty
rážštepy podnebia a pier (neúplné uzatvorenie kostí) 
c) gonozomálne dedičné choroby – viazané na X chromozóm
hemofýlia – ochorenie, pri ktorom je porušená schopnosť tvoriť niektorý z faktorov zrážania krvi, postihnutí bývajú častejšie muži, ženy sú prenášačky
daltonizmus -  (farbosleposť), neschopnosť rozlišovať zelenú a červenú farbu
d) syndrómy
Turnerov syndróm – chýbanie jedného X chromozómu. Takáto žena (X0) je neplodná, duševne zaostalá a väčšinou má nižší telesný vzrast.
Klinefelterov syndróm – zdvojenie X chromozómu muža. Takýto jedinec (XXY aleboXXXY ) je sterilný, má mužský výzor, vysoký.
Syndróm „supermuž“(XYY) - vysoký, duševne zaostalý, sklony k agresivite a asociálnemu správaniu, znížená plodnosť.
Syndróm „superžena“ (XXX alebo XXXX) - prehnane vyvinuté ženské atribúty, slabomyselnosť, znížená plodnosť.
Downow syndróm - trizómia 21 chromozómu, prejavy: malý nos a ústa, veľký jazyk, krátky trup, široké ruky, krátke prsty, zvýšená ohybnosť v kĺboch, krátke nohy, poruchy duševného vývoja, chyby srdca, náchylný na leukémiu.

2.2 Chromozómálne poruchy
Podľa ďalšieho delenia dedičné choroby delíme na monogénne choroby, alebo chromozomálne ochorenia. Keďže chromozomálne choroby tvoria väčšinu dedičných chorôb, budeme sa zaoberať nimi a ich ďalším rozdelením.
Chromozómálne poruchy sú jedinými geneticky podmienenými poruchami, pri ktorých sú zmeny rozoznateľné vo sveteľnom mikroskope. Zmeny sa týkajú počtu chromozómov (numerická odchýlka) alebo chromozómovej štruktúry (štrukturálna odchýlka). Konzekvencia (následok) pre celý organizmus nasleduje, ak pribudne, alebo ak sa stratí chromozómový materiál. V prípade pohlavných chromozómov nevyhnutne nenasleduje pre danú osobu konzekvencia. Asi 0,5% všetkých novorodencov má zmenu na chromozómoch. Na rozoznanie chromozómových porúch slúži chromozómová analýza, ktorá zvyčajne vyplynie z analýzy bielych krviniek v krvi, ale môže sa robiť aj na bunkách iných tkanív.
 
Monogénne podmienené choroby
Pri týchto ochoreniach je zmena v jednom géne rozhodne zodpovedná za ochorenie. Medzi 100 novorodencami má asi jedno dieťa ochorenie, ktoré je založené na zmene jedného jediného génu. Niektoré geneticky podmienené poruchy sa prejavujú až počas života. Tak sú ochorenia látkovej výmeny alebo ochorenia svalov zreteľné často až v detskom veku, ako Huntingtonova Chorea, alebo aj niektoré nádorové ochorenia, ktoré sa ukážu až v zrelom veku. Dovedna možno predpokladať, že asi viac než 5% všetkých novorodencov má nejakú genetickú zmenu, ktorá skôr alebo neskôr vedie k nejakému ochoreniu

Autozomálne recesívne ochorenia
O autozomálne recesívnom ochorení hovoríme vtedy, keď na istej lokalizácii génov vykazujú zmenu obe kópie (alely) zodpovedajúceho génu (otcovského aj materského). Ak je zmenená len jedna kópia génu, ochorenie sa neprejaví, pretože druhá normálna kópia génu na kompenzáciu následkov zmeny postačí. Ak sa autozomálne recesívne ochorenie vyskytne u dieťaťa zdravých rodičov, musíme vychádzať z toho, že obaja rodičia majú okrem normálnej kópie na danej lokalizácii génu aj jednu zmenenú kópiu génu.
Na základe zobrazenia je jasné, prečo je pri autozomálne recesívnej dedičnosti pravdepodobnosť ochorenia u detí 25%. Pritom každý malý obdĺžnik zodpovedá kópii určitého génu.

Autozomálne dominantné ochorenia
O autozomálne dominantnom ochorení hovoríme, ak na danej lokalizácii génu vykazuje jedna kópia (alela) daného génu (otcovská alebo materská) zmenu, ktorá vedie k chorobným prejavom, aj napriek druhej normálnej kópii. Na základe zobrazenia je jasné, prečo pri autozomálne dominantnej dedičnosti činí pravdepodobnosť rovnakého ochorenia u detí jedného chorého rodiča 50%. Ak sú postihnutí obaja rodičia, dieťa ochorie s pravdepodobnosťou 75%.
 
X-chromozomálne ochorenia
Pri X-chromozomálnych ochoreniach leží lokalizácia génu pre dané ochorenie na chromozóme X (ženský pohlavný chromozóm). Preto je výskyt ochorenia viazaný na pohlavie. Pri X-chromozómových ochoreniach dochádza u chlapcov k ochoreniu následkom zmeny jedinej génovej kópie na danej lokalizácii génu, lebo majú popri chromozóme Y iba jeden chromozóm X. U žien a dievčat, ktoré vždy majú dva chromozómy X, naproti tomu ku chorobným prejavom nedochádza. Môžu byť však prenášačkami ochorenia (konduktorkami). Pre synov konduktoriek činí pravdepodobnosť zachovania génovej zmeny, a tým aj ochorenia 50%, kým dcéry môžu byť s tou istou pravdepodobnosťou prenášačkami. Dedenie z otca na syna nie je možné. Známym príkladom na X-chromozómové ochorenie je krvácavosť (hemofília), na ktorú môžu ochorieť takmer iba muži.

Mitochondriálne ochorenia
Mitochondriálne ochorenia môžu spočívať v mutácii jedného úseku (génu) kruhovitej mitochondriálnej DNA. Typické pre mitochondriálnu dedičnosť je prípad, že deti chorej ženy, avšak nikdy nie deti chorého muža, taktiež ochorejú. Obe pohlavia sú však postihnuté rovnako. Pravdepodobnosť ochorenia pre deti chorej ženy je veľmi vysoká a dosahuje až 100%.
 
3.Downov syndróm
Downov syndróm (mongolizmus)  alebo trizómia 21 je vrodený defekt spôsobený spravidla prebytočným chromozómom na 21. chromozómovom páre. Taktiež definovaný ako syndróm vrodených vývinových chýb so slabomyseľnosťou a veľmi charakteristickým vonkajším vzhľadom. Navonok sa prejavuje abnormalitami v štruktúre a funkcii tela.  Je najčastejším ochorením spôsobeným poruchou chromozómov. Vyskytuje sa až na niekoľko výnimiek náhodne. Existuje však jasná súvislosť medzi pravdepodobnosťou výskytu voľnej trizómie 21 a vekom matky. Kým u žien mladších ako 25 rokov bolo dieťa s Downovho syndrómu frekvenciou 1:1500; u 30-ročnej ženy je vekové riziko Downovho syndrómu 1:910; u 35-ročnej ženy je vekové riziko Downovho syndrómu 1:380; u 40-ročnej ženy je vekové riziko Downovho syndrómu je 1:110.  Ako priemerný údaj sa udáva 1:650. U ľudí s Downovým Syndrómom(ďalej DS) sa 21. chromozmóm alebo jeho časť vyskytuje v každej bunke namiesto zvyčajného dvojnásobku, trojnásobne – tzv. trizómia 21. To znamená, že v každej bunke je 47 chromozómov namiesto 46. Väčšinou existuje strojnásobenie celého chromozómu (voľná trizómia). Zriedkavá je translokačná trizómia, pri ktorej sa nadpočetný úsek chromozómu 21 prichytáva na iný chromozóm. Len pri translokačnej trizómii 21 môže byť prenášačom jeden z rodičov, následkom toho sa môže v jednej rodine narodiť viac detí s DS. U takéhoto rodiča možno dokázať translokáciu (premiestnenie chromozómového materiálu). Nejaký kúsok sa z jedného chromozómu oddelil a zabudoval sa na iný chromozóm. Pretože ten kúsok, ktorý na jednom chromozóme chýba, je na inom chromozóme, nemá to pre postihnutého žiadne zdravotné následky. Žiadny genetický materiál sa nestratil ani nepribudol. Takéto premiestnenie sa však môže stať problematickým, keď daná osoba túži po dieťati. Voľná trizómia sa ale vyskytuje náhodne a pravdepodobnosť ochorenia dieťaťa sa zvyšuje s vekom matky. Za príčinu sa tiež považuje pôsobenie exogénnych faktorov (ionizačné žiarenie, vírusy, chemikálie).
 
Vonkajšie znaky: 
1. Plochá tvár s mongoloidným postavením očných štrbín, plochým koreňom malého nosa a dysplastickými (odchýlenými) ušnicami.
2. Krátka šija, nízky vzrast, krátke a neohrabané ruky a nohy. Takzvaná „štvroprstová“  ryha na dlani.  Medzi dvoma prvými prstami na nohe je takzvaná „sandálová ryha“ .
3. Ochabnutosť svalov a z toho vychádzajúca nadmerná pohyblivosť kĺbov.
4. Slabomyseľnosť, častokrát aj imbecilita alebo debilita.
5. V nadpolovičnej väčšine prípadov sa u pacientov s týmto syndrómom popisujú vrodené vady srdca,  poruchy zraku alebo sluchu. Sú náchylní na ochorenia štítnej žľazy, taktiež aj na akútnu leukémiu.
6. Nositelia mužského pohlavia sú neplodní.
Liečba: Primárna liečba na toto ochorenie zatiaľ neexistuje. Dnešná medicína je schopná zlepšiť iba dôsledky tohto ochorenia. 
 
4.Turnerov syndróm
Turnerov syndróm (Ullrichov-Turnerov syndróm) je geneticky podmienená choroba, ktorá postihuje dievčatá. Vzniká už počas vnútromaternicového vývoja a presná príčina nie je známa. Ženy majú normálne dva pohlavné chromozómy X, muži majú jeden X a jeden Y chromozóm. Ženy s Turnerovým syndrómom nemajú jeden z dvoch X chromozómov. Táto choroba sa vyskytuje v jednom prípade z 2500 dievčat a je to jedna z najčastejších genetických porúch.
 
Príznaky ochorenia: 
1. Nízky vzrast, výška v dospelosti zvyčajne nepresahuje 145 cm.
2. Niektorí pacienti sú mentálne retardovaní.
3. Majú špecificky tvarovaný krk. (blanitý)
4. Úzke, dysplastické, lyžicovité nechty.
5. Nenastáva v puberta. (Nedostatočný vývin sekundárnych pohlavných znakov)
 
Liečba:
·   Dnes nepoznáme skutočnú liečbu, lebo ide o genetickú poruchu, ktorú nemožno napraviť.
·  Niekedy sa dajú čiastočne liečiť psychické zmeny spojené s chorobou.
·  Rastové hormóny môžu pomôcť dievčatám ku zvýšeniu rastu.
·  Hormonálna liečba s estrogénom a progesterónom (ženskými pohlavnými hormónmi) môže pomôcť k nástupu menštruácie.
 
Záver
V tejto práci som sa pokúsil oboznámiť Vás so spôsobom prenosu gen. informácie, vysvetliť Vám dopady Downovho a Turnerovho syndrómu na človeka. Od molekúl deoxyribózy až po celé chromozové páry sme si objasnili štruktúru DNA a jej premeny pri vzniku dedičných chorôb. Detailne sme prebrali najčastejšie typy týchto ochorení. Popísali sme ich symptómy a takisto  zhodnotili možnosti dnešnej medicíny v oblasti ich liečby. Mojím cieľom bolo oboznámiť čo najväčšiu skupinu ľudí s týmito ochoreniami, čo sa mi dúfam, v značnej miere poradilo. Taktiež si myslím že obohatené vedomosti nám pomôžu lepšie pochopiť správanie a život postihnutých, a tým ich aj lepšie integrovať do spoločnosti.