Farmakokinetika

FARMAKOKINETIKA
Farmakokinetika je oblasť farmakológie zameraná na štúdium pohybu liečiva v organizme a zaoberá sa procesmi ako sú absorbcia, distribúcia, metabolizmus a exkrécia liečiva. Liek vstupuje do organizmu viacerými spôsobmi v závislosti od cesty podania, ktorá môže byť enterálna a parenterálna.
 
Koncentrácia v mieste účinku závisí od jednotlivých pochodov, ktoré začínajú absorpciou (resorpciou), distribúciou v jednotlivých tkanivách a elimináciou.
 
1.Spôsoby podania liečív

A.  Priechod liečiv membránami
Aby liečivo dosiahlo miesto svojho účinku alebo na druhej strane aby mohlo byť metabolizované a vylúčené z organizmu musí prechádzať cez bunkové membrány. Deje sa to  dvomi spôsobmi a tak hovoríme o pasívnom alebo aktívnom transporte.

Pri pasívnom transporte liečiva prechádzajú, buď cez lipidovú dvojvrstvu, alebo vo vode rozpustné molekuly prechádzajú tzv. Vodnými kanálmi. Najčastejším transportom je pasívna difúzia cez lipidovú dvojvrstvu. Takto do organizmu prechádzajú liečiva rozpustné v tukoch. Rýchlosť difúzie bude závisieť od veľkosti molekuly liečiva, hrúbky membrány a  veľkosti rezorpčnej plochy. Dôležitým faktorom, ovplyvňujúcim prienik cez lipidovú dvojvrstvu je pH. Liečiva sú buď slabé kyseliny alebo zásady a v roztoku existujú v dvoch formách. V ionizovanej a neionizovanej. Neionizovaná forma je liposolubilná a preto ľahko prechádza cez membrány. Ionizovaná forma je hydrosolubilná a ťažko prechádza Alebo vôbec) cez lipidovú dvojvrstvu.
 
Aktívny transport, alebo niekedy nazývaný sprostredkovaný prenos, slúži na prenos substancií cez membránu i proti elektrochemickému gradientu (koncentračnému  spádu). Takto sú cez membrány prenášané napr. vitamíny, aminokyseliny a sacharidy.
 
B. Aplikačné cesty

Lokálna aplikácia
Lieky môžu byť podané, či nanesené aj cez kožu, sliznicu, čím sa dosiahne miestny (lokálny) účinok. V prípade podania na kožu ide o masti, gély, krémy, zásypy, roztoky a aerosóly.  V prípade podania na sliznice, či telových dutín (intranazálne, intravaginálne, intrauterinne a okulárne) ide prevážne o roztoky, aerosóly ale aj o masti, krémy globulky. Koža predstavuje hrubú membránu a preto cez ňu lepšie prechádzajú liečiva rozpustné v tukoch. Liečiva rozpustné vo vode ňou prenikajú iba pomaly a v malom množstve.

Celková aplikácia
Celkovou aplikáciou do organizmu podávame liečiva od ktorých očakávame výrazný účinok v celom organizme. Základným cieľom je, aby sa liečivo dostalo do telovej cirkulácie a krvou sa dostalo do jednotlivých častí tela. Hovoríme tomu distribúcia a môžeme ju rozdeliť do dvoch skupín. Enterálne podanie – do gastrointestinálneho traktu a parenterálne podanie – všetky ostatné spôsooby aplikácie.
 
a) Enterálne podanie
 
Sublinquálna aplikácia
Niektoré liečiva sa dobre vstrebávajú už sliznicou ústnej dutiny. Jej výhodou je rýchla rezorpcia do telového obehu. Príkladom je Nitroglycerín pri terapii angina pectoris. Podáva sa v malých tabletách-lingetách, ktoré sa nechajú rozpustiť pod jazykom
 
Perorálna (orálna) aplikácia
Je to podanie ústami, pričom predpokladáme rezorpciu v zažívacom trakte.
V žalúdku  býva rezorpcia malá. Veľmi dôležité sú však ďalšie dva faktory. Prvým je rozpustnosť niektorých liečiv v kyslom prostredí žalúdka. Takéto liečiva musíme chrániť pred stykom so žaludočným sekrétom a preto bývajú obalené pomocnými látkami nerozpustnými v kyslom prostredí. Používame teda obaly zo želatíny - tobolky  alebo aj želatínové perly (Vitamíny A, AD, E) - alebo enterosolventného povlaku tabliet, ktoré sa rozpustia až v zásaditom prostredí dvanástorníka (duodena). Druhým faktorom je lokálne dráždenie žaludočnej sliznice priamym stykom s dráždivou látkou, ktorá by vyvolala nauseu (nevoľnosť) či  kinetózu (zvracanie). Lokálne dráždivé liečiva preto podávame po jedle (nie nalačno). Nevoľnosť pomôže často zmierniť ochladenie žaludočnej sliznice ľadovým nápojom, či prehltnutie kúskov ľadu.
  Perorálne je možno podávať široké spektrum liekových foriem od tekutých (roztoky) cez polotuhé (pasty emulzie) až po tuhé (tablety, tobolky, granuláty, prášky). Liečiva pred dosiahnutím cirkulácie musia byť uvoľnené do roztoku (pri tuhých a polotuhých liekových foriem), transportované cez membrány gastrointestinálneho traktu alebo musia podstúpiť prechod pečeňou. Žalúdok má pomerne veľkú absorpčnú plochu ale sliznica žalúdka je hrubá a doba, počas ktorej je liečivo v žalúdku je krátka. Z toho dôvodu hlavným miestom vstrebávania liečiv z GIT je tenké črevo (veľká plocha, dobré prekrvenie). Výhodou  perorálneho podávania je jednoduchá aplikácia a liečivo nemusí byť sterilné.Nevýhodou je pomalší nástup účinku, nerovnomerné vstrebávanie, degradácia liečiva v žalúdku, či interakcie s potravou.

Rektálna aplikácia
Mnoho ličiv podávaných perorálne môže byť podávaných aj rektálne, vo forme čapíkov. Vďaka tenkej a dobre prekrvenej sliznice rekta je vstrebávanie rýchle a keďže tam nie sú tráviace šťavy degradácia liečiva je minimálna. Preto saliečivo rýchlejšie a  vo väčšej koncentrácii, než pri perorálnom podaní, dostáva do telovej cirkulácie.
 
b) Parenterálne podanie
Je to  aplikácia liečiva mimo zažívacieho traktu. Medzi najčastejšie používané spôsoby podávania liečiv patrí intravenózna, intramuskulárna, subkutánna a inhalačná aplikácia.
 
Intravenózna aplikácia
Intravenózne môžu byť aplikované iba pravé roztoky. Aplikácia suspenzií alebo emulzií môže mať niekedy veľmi vážne dôsledky. Výhodou je najrýchlejší a najintenzívnejší účinok. Vo väčšine prípadov sa liečivo aplikuje pomaly. Nevýhodou intravenóznej aplikácie je, že v prípade toxickej alebo alergickej reakcie tieto môžu mať rýchly a vážny priebeh. Taktiež je nutné správne vypočítať dávku a rýchlosť aplikácie liečiva musí byť primeraná.
  Najväčší pozor pri aplikácii treba dávať na riziko vzduchovej embólie. Teda pred aplikáciou je potrebné stlačiť piest striekačky aby z nej vystriekla prípadná vzduchová bublina.

Intramuskulárna aplikácia
Touto formou sa aplikujú sterilné nepyrogénne roztoky, suspenzie a emulzie. Nesmú byť lokálne dráždivé (bolestivosť, zápaly, nekrózy). Rýchlosť účinku závisí hlavne od prekrvenia v mieste aplikácie.  Účinok je trošku pomalší a slabší ako pri intravenóznej aplikácii ale touto cestou je možné aplikovať aj liečiva s postupným uvoľňovaním, čo zabezpečuje dlhodobú terapeutickú hladinu liečiva v plazme.
 
Subkutánna aplikácia
Aplikujú sa ňou takisto sterilné nepyrogénne, izotonické a nedráždivé vodné roztoky. Účinok je pomalší a slabší než pri intramuskulárnej aplikácii ale takisto rýchlejší a vyšší než pri aplikácii perorálnej.
 
Medzi  ďalšie  injekčné  aplikácie  patria intraarteriálna,  intrakardiálna, intraperitoneálna a perkutánna. Sú využívané väčšinou na odborných pracoviskách lekármi . Dosahuje sa nimi rýchly, často život zachraňujúci účinok. Iné zasa sú využívané pre prednostné dosiahnutie lokálneho účinku (intralumbálna,  intraartikulárna). Takisto ju aplikujú skúsení odborníci.
 
Inhalačná aplikácia
Týmto spôsobom sa môžu aplikovať plyny a prchavé tekutiny. Táto forma sa najčastejšie využíva v v anesteziológii pri aplikácii niektorých anestetík. Používa sa tiež pri aplikácii terapeutických plynov alebo liečiv dýchacieho systému. Plynné liečivá ľahko dosahujú alveoly odkiaľ sú rýchle rezorbované.

2. Distribúcia liečiv a eliminácia (vylúčenie) liečív
 
A. Distribúcia liečív
Liečivo je transportované do celého tela cirkulujúcou krvou. Po dosiahnutí systémovej cirkulácie je liečivo rozdelené do celého intravaskulárneho priestoru v priebehu niekoľkých minút. Rýchlosť jeho distribúcie z krvi do tkanív je ovplyvnená väzbou liečiva na plazmatické bielkoviny, difúziou (rýchlosťou prieniku liečiva do extravazálneho priestoru) a perfúziou orgánov. Liečivá, ktoré ľahko prenikajú cez endotel kapilár a cez membrány buniek sú distribuované v extra- aj v intracelulárnej tekutine, liečivá, ktoré prenikajú cez endotel kapilár, ale neprechádzajú cez membrány buniek, sú distribuované v extracelulárnej tekutine a niektoré liečivá ostávajú v systémovej cirkulácii. V organizme existujú fyziologické bariéry (napr. hematoencefalitická), cez ktoré jeprienik liečiv sťažený. Cez túto bariéru prechádzajú iba látky liposolubilné. Priepustnosť hematoencefalickej bariéry môže byť narušená zápalovými procesmi, pri ktorých môžu niektoré liečivá dosiahnúť vyššie koncentrácie aj v mozgu (napr. Penicilíny)
 
1. Väzba na plazmatické bielkoviny
V krvi sa liečivo nachádza v dvoch formách:
a) vo viazanej
b) v neviazanej, voľnej.
 
Liečivá sa môžu viazať  aj na iné bielkoviny, ako sú globulíny alebo kyslý alfa proteín. Väzba na bielkoviny limituje ich distribúciu a tým aj ich dispozíciu v biofáze, čo môže ovplyvniť aj ich metabolizmus a vylučovanie. Väzba na bielkovinu je reverzibilná. Komplexy,  ktoré vznikli väzbou liečiva na bielkovinu sú asi 200-300 krát väčšie ako molekula liečiva a neprenikajú membránami. To znamená, že nepodliehajú biotransformácii ani vylučovaniu. Predstavujú teda akýsi cirkulujúci rezervoár pre liečivá.

2. Metabolizmus (biotransformácia) liečiv
Metabolizmus liečiv je začiatok procesu, ktorý sa nazýva eliminácia. Liečivá podstupujô biotransformáciu v organizme a hlavným cieľom tohto procesu je zmena chemicko-fyzikálnych vlastností liečiva tak, aby mohlo  byť z organizmu vylúčené. Produkty metabolizmu sú vo všeobecnosti látky polárne, menej rozpustné v tukoch. Aj keď hlavným cieľom metabolizmu je premena aktívnych substancií  na neaktívne existuje niekoľko možných dôsledkov biotransformácie liečiv:
 
a) premena aktívneho liečiva na inaktívny metabolit,
b) premena neaktívneho liečiva na aktívny metabolit,
c) premena aktívnej substancie na aktívne metabolity s farmakologickým účinkom,
d)premena aktívneho liečiva  na toxické metabolity.
 
Hlavným miestom biotransformácie liečiv je  pečeň. Metabolické reakcie prebiehajúce v hepatocytoch možno rozdeliť do dvoch základných fáz:
 
I. fáza – zahŕňa chemické reakcie, ako sú oxidácia, redukcia a hydrolýza. V tejto fáze sa odhaľujú alebo zavádzajú do molekuly liečiva polárne skupiny (napr. -OH, -COOH), čo ďalej umožňuje liečivám podstúpiť II. Fázu biotransformácie.
 
II.  fáza – konjugačné reakcie : liečivo je konjugované s endogénnymi substanciami ako sú  kyselina glukurónová, acetát, sulfát, glycín, cysteín a iné. Po konjugácii sa stáva liečivo hydrofilným a farmakologicky neaktívnym.
 
Biotransformácia liečiv môže byť zmenená vplyvom početných faktorov a táto zmena môže mať priame klinické dôsledky. Medzi najvýznamnejšie patria liekové interakcie (inhibícia a indukcia mikrozomálnych enzýmov), vek, chorobné stavy, nutričný stav.
 
B. Eliminácia (exkrécia) liečiv
Je druhým krokom v procese eliminácie liečiv a jej výsledkom je zníženie koncentrácie liečiva v organizme. Najdôležitejším exkrečným orgánom sú obličky, no niektoré liečiva sú prednostne vylučované stolicou. V iných prípadoch môžu byť liečiva  vylučované pľúcami (inhalačné anestetiká), mliečnou žľazou, potnými a slinnými žľazami.
Z hľadiska ciest vylučovanie delíme na renálnu a biliárnu.
 
1. Renálna exkrécia
Vylučovanie liečiv obličkami je najdôležitejšímspôsobom ako sa organizmus zbavuje týchto, pre organizmus cudzorodých látok.. Na renálnom vylučovaní liečiv sa podieľajú tri mechanizmy: glomerulárna filtrácia, tubulárna sekrécia a tubulárna reabsorbcia

Glomerulárna filtrácia
Je formou  pasívneho  prestupu  liečiv cez membrány.  Liečiva prechádzajú cez póry a preto veľkosť ich molekuly bude limitujúcim faktorom umožňujúcim prechod liečiv do glomerulárneho filtrátu. Albumíny nie sú filtrované a preto liečiva viazané na plazmatické albumíny majú podobný osud. Z toho vyplýva, že do glomerulárneho filtrátu prechádzajú iba voľné, na plazmatické bielkoviny neviazané liečiva s menšou molekulovou hmotnosťou. Množstvo vylúčeného liečiva  závisí od jeho koncentrácie v plazme a rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (RGF).
 
Tubulárna sekrécia
Neprefiltrovaný podiel účinnej látky a metabolitov sa dostáva do peritubulárnych kapilár proximálneho tubulu.Tu môže byť transportovaný do moču aktívnym transportom – tubulárnou sekréciou.
 
Tubulárna reabsorbcia
Tubulárna reabsorbcia je proces pasívneho prechodu liečiv cez membránu, pričom neionizované, lipofilné liečiva prechádzajú v smere koncentračného gradientu. Liečiva s vysokou liposolubilitou sú teda vylučované pomaly a liečiva vysoko polárne sú vylučované intenzívne.
 
2. Biliárna exkrécia
Je druhou najdôležitejšou exkrečnou cestou pre liečiva a ich metabolity. Väčšinou ide o organické katióny s molekulovou hmotnosťou väčšou ako 300, ktoré sú príliš polárne, aby mohli byť reabsorbované v čreve. Liečiva z dôvodu svojej ionizácie nemôžu prechádzať cez membrány a sú aktívne transportované do žlče. Niektoré liečiva, ktoré sa dostanú do čreba môžubyť reabsorbované žlčou. Tento cyklus je známy ako enterohepatálny obeh. Tieto liečiva bývajú eliminované (exkretované) obličkami.
 
3. Klírens  
Klírens môžeme charakterizovať ako objem plazmy zbavený liečiva rôznymi eliminačnými procesmi za jednotku času a je vyjadrený v hodnotách ako napr. ml/min/kg.  Celkový klírens zahŕňa elimináciu liečiva všetkými orgánmi. Liečivo je z tela eliminované prevážne močom a žlčou. Vo všeobecnosti sa delí na renálny klírens a extrarenálny klírens.
Renálny klírens je množstvo liečiva vylúčeného ja jednotku času obličkami vo vzťahu ku koncentrácii liečiva v plazme. Množstvo vylúčeného liečiva môžeme vypočítať z koncentrácie liečiva v moči a z objemu vylúčeného moču.
Extrarenálny klírens je súčtom eliminácii ostatnými orgánmi (pečeň, črevo, pľúca...) Najväčší význam ma pečeňový, hlavne u liečiv, ktoré sú intenzívne metabolizované. Pri chorobách pečene alebo zhoršenom prietoku krvi pečeňou je eliminácia lieku spomalená a hrozí riziko kumulácie liečiva s následnými nežiadúcimi účinkami.
 
4. Biologický polčas (eliminačný polčas)
Je to doba za ktorú sa vylúči polovica z celkového množstva látky aktuálne prítomnej v organizme. Je to sekundárny farmakokinetický parameter. Jeho hodnota je určená dvomi primárnymi parametrami – distribučným objemom a klírensom. Jednotkou je jednotka času. Biologický polčas liečiv je nezávislý na dávke, pretože podliehajú eliminácii prvého radu. Rýchlosť eliminácie liečiv zvyčajne  zvyčajne určuje trvanie farmakologického účinku. Spolu s plazmatickou koncentráciou sa biologický polčas používa na stanovenie dávkovania hlavne u liečiv, ktorých sa predpokladá opakované podávanie na udržanie terapeutického účinku napr. Digoxín pri liečbe chronicky zlýhavajúceho srdca. Vplyvy  (fyziologické  alebo patologické), ktoré ovplyvňujú metabolizmus alebo elimináciu liečiv zapríčiňujú aj zmeny v biologickom polčase liečiv. Príkladom sú novorodenci, u ktorých ešte nie sú plne funkčné systémy zodpovedné za metabolizmus liečiv.  Biologicky polčas môžu významne ovplyvniť aj liekové interakcie. Takisto aj zmena pH moču môže predĺžiť alebo skrátiť biologický polčas liečiv. Predĺženie biologického polčasu liečiv, ktoré sú vylučované obličkami poukazuje na ich porušenú funkciu.
 
C. Faktory ovplyvňujúce účinok liečiva
Jedným z nich je vek. Z hľadiska veku  sú odlišné dve kategórie: novorodenci a geriatrickí pacienti. U novorodencov nie je dostatočne vyvinutá hematoencefalická bariéra, čo znamená, že CNS môže byť ovplyvnený aj takými látkami, ktoré nemajú vplyv u dospelých jedincov. Takisto počas prvých štyroch týždňov nie sú dostatočne vyvinuté pečeňové mikrozomálne enzýmy. A tak vylučovanie liečiv  plnej funkčnosti dosiahne až po dvoch mesiacoch veku.
 
Podobne k odlišnosti k účinku liečiv v dôsledku zmenenej farmakokinetiky môže dôjsť aj u starých ľudí. Aktivita mikrozomálnych enzýmov a vylučovacia schopnosť obličiek sa výrazne znižuje. Všeobecne platí, že metabolizmus liečiv je vyšší u mužov než u žien. Zvýšená telesná teplota stimuluje metabolické procesy.. Hypotermia vedie k  zníženiu metabolizmu. Patologické procesy prebiehajúce v orgánových systémoch alebo patologické zmeny v telových tekutinách môžu ovplyvniť účinok liečiva na farmakokinetickej akle aj farmakodynamickej úrovni.

Patologické procesy v gastrointestinálnom trakte môžu spomaliť alebo zrýchliť vstrebávanie, čo sa môže prejaviť až klinicky. Ochorenia pečene môžu zmeniť nielen elimináciu liečiva ale aj jeho dispozíciu. Takisto ochorenia obličiek môžu značne ovplyvniť elimináciu liečiv. Tie môžu byť vylučované pomalšie. Kardiovaskulárne ochorenia ovplyvňujú osud liečiva v organizme väčšinou nepriamo. Srdcové zlyhanie vedie k  zníženej funkcii niektorých orgánov. Liekové interakcie môžu ovplyvniť vstrebávanie liečiv ale aj ich vylučovanie.