Farmakodynamika

Farmakodynamika
Farmakodynamika študuje fyziologické a biologické účinky liečiv a mechanizmy, ktorými liečiva  tieto účinky vyvolávajú. Zmenená funkcia (ako odpoveď organizmu) sa nazýva  pôsobenie liečiva. Pôsobenie liečiva je charakterizivané niekoľkými fázami:
- latenciou (doba počas ktorej sa účinok liečiva ešte neprejaví),
- nástupom účinu,
- maximom účinku,
- odoznievaním účinku.
 
Účinky liečiv  uplatňujú niektorý z následujúcich mechanizmov:
a) interakcia s receptormi
b) interakcia s enzýmami (zvýšenie alebo zníženie katalytickej aktivity)
c) antimetabolický účinok – liečivo pôsobí ako nefunkčný analóg priridzene
  sa vyskytujúceho sa metabolitu. Interferuje s  normálnym metabolizmom
d) ovplyvnenie replikácie DNA
e) nešpecifická chemická alebo fyzikálna interakcia (tak pôsobia antacidá, 
  preháňadlá, antiseptiká a iné).

1. Receptory
Receptor môžeme charakterizovať ako súčasť biologického systému, ktorá interaguje s liečivom a vyvoláva zmenu funkcie systému – farmakologickú odpoveď. Na vyvolanie biologickej odpovede musí mať liečivo (vo vzťahu k receptoru a bunke) dve základné vlastnosti.
a) afinitu – schopnosť liečiva naviazať sa na receptor a vytvoriť komplex liečivo-receptor
b) vnútornú aktivitu – schopnosť liečiva po naviazaní na receptor iniciovať zmenu jeho konformácie, ktorá vedie k tvorbe signálu a v konečnom dôsledku k biologickej odpovedi.

Liečivo vo vzťahu k receptoru môže byť agonista alebo antagonista.
Agonista je liečivo, ktoré po naviazaní na receptor vyvolá zmeny vedúce k aktivácii transdukčných systémov čo vedie k biologickému účinku.
Antagonista je liečivo, ktoré ma schopnosť sa viazať na receptor ale nevedie k aktivácii. Má afinitu ale nemá vnútornú aktivitu.
Antagonizmus sa vo farmakoterapii využíva v prípadoch ak chceme blokovať účinok endogénneho agonistu  alebo liečiva s agonistickým účinkom.
 
Kompetitívny antagonizmus
Pri tomto spôsobe „súťažia“ o to isté väzbové miesto dve látky – agonista a antagonista. Antasgonista blokuje účinok agonistu, ale jeho účinok môžeme zrušiť zvýšením koncentrácie agonistu. Príkladom je noradrenalín (agonista) a a propranolol (antagonista) na myokarde.  Nekompetitívny antagonizmus
 
Tu dochádza k antagonizovaniu účinku jedného lieku druhým ale antagonista sa viaže na iné receptorové miesto ako agonista. Pritom antagonistu nemôžme vytesniť ani vysokými dávkami agonistu.
 
1.1. Membránové receptory
Receptory spriahnuté s iónovými kanálmi
Tieto receptory sú súčasťou štruktúr, ktoré sprostredkuvávajú otváranie iónových kanálov (nikotínový receptor, GABA receptor).
 
Receptory spriahnuté s G-proteínom
U týchto receptorov sa efektotvorný systém aktivuje (deaktivuje) prostredníctvom G-proteínu. Patria tu receptory muskarínové, adrenergné, dopaminergné, histaminergné a iné. Sú napojené na efektorové systémy:
a) adenylcykláza
b) fosfolipáza
c) regulácia iónových kanálov.
 
Receptory spriahnuté s tyrozín-kinázou
Líšia sa štruktúrou aj funkciou od receptorov spriahnutých s G-proteínmi. Receptor má extracelulárne väzbové miesto pre agonistu, ktoré je pomocou transmembránového helixu spojené s intracelulárnou katalytickou časťou. Po aktivácii následuje fosforylácia tyrozinových reziduí, ktoré reakciou s intracelulárnymi proteínmi umožňujú kontrolu bunkových funkcií, ako je rast bunky a diferenciácia bunky.
 
2. Účinky liečiv
 
Účinky môžeme rozdeliť do dvoch skupín: žiadúce a nežiadúce.
 
2.1. Účinky žiadúce (hlavné)
 
Žiadúce  účinky sú súčasťou požadovaného terapeutického zámeru.  V niektorých prípadoch sú žiadúce účinky aj tie, ktoré sú bežne považované za nežiadúce. Napr. Atropín, u ktorého najbežnejším nežiadúcim účinkom sú suché ústa. A v prípade nadmernej salivácie sa schopnosť jej blokácie atropínom môže využiť terapeuticky.
 
2.2. Nežiadúce účinky
Predstavujú škodlivú reakciu, ktorá sa objavuje po bežne používaných dávkach liečiv . Môžu mať závažné zdravotné, sociálne a ekonomické následky. Vzhľadom k charakteru nežiadúcich účinkov ich delíme na niekoľko typov:
  Typ A – mechanizmus ich vzniku je rovnaký ako mechanizmus terapeutického účinku. Tieto účinky sú závislé od dávky. Tvoria až 80 % všetkých nežiadúcich účinkov , avšak mortalita je vo všeobecnosti nízka. Môžu sa objaviť kedykoľvek počas terapie na mieste primárneho účinku (Bradykardia, krvácanie a antikoagulanciá) alebo na inom mieste (gastrointestinálny vred). Tento typ môže byť eliminovaný stanovením predispozičných faktorov, používaním minimálnych (avšak terapeuticky účinných)  dávok.
  Typ B – nežiadúce účinky tohto typu sú nepredvídateľné, pretože nesúvisia s mechanizmom účinku. Zvyčajne si vyžadujú ukončenie terapie. Patria sem napr. Alergické reakcie (anafilaktický šok po aplikácii penicilínu). Taktiež sem patria karcinogénne účinky liečiv.

2.3. Toxické účinky liečiv
Poškodzujú organizmus kovalentnými alebo nekovalentnými reakciami. Môžu byť vyvolané jednorázovou aplikáciou vysokej dávky alebo chronickým podávaním liečiva. Za toxické účinky sú vo väčšine prípadov  zodpovedné reaktívne substancie vznikajúce počas metabolizmu liečív. Môže to byť napr. Peroxidácia lipidov, tvorba voľných radikálov... Kovalentné reakcie sa vyskytujú hlavne v súvislosti s DNA alebo sacharidmi, či lipidmi.

3. Liekové interakcie
Objavujú sa ak množstvo alebo účinok liečiva v organizme je zmenený v prítomnosti iného liečiva. Liekové interakcie môžu byť žiadúce alebo nežiadúce.
Žiadúce interakcie : za účelom zvýšenia účinku liečiv alebo za účelom zníženia nežiadúcich účinkov. Napr. Kombinovaná liečba hypertenzie, kombinácia cytostatík alebo antibiotík (terapia TBC).
Nežiadúce interakcie : vyskytujú sa pri súčasnom podaní dvoch alebo vaicerých liečiv a môžu byť príčinou nežiadúcej odpovede organizmu od banálnej reakcie až po život ohrozujúci stav.

Liekové interakcie delíme podľa mechanizmu, ktorý ich vyvolal na:
a) farmaceutické
b) farmakokinetické
c) farmakodynamické.
 
a) farmaceutické – ide o fyzikálno-chemické alebo chemické reakcie medzi liečivami mimo organizmu (jedna lieková forma) alebo na úrovni vstupnej cesty do organizmu.

b) farmako-kinetické – interakcie sa môžu týkať absorpcie, distribúcie, metabolizmu i eliminácie. Absorpcia po perorálnej aplikácii môže byť ovplyvnená zmenou motility GIT.  Látky zvyšujúce motilitu znižujú absorpciu látok, ktoré sa za normálnych podmienok dlhšie vstrebávajú (laxanciá).  Interakcie na úrovni eliminácie sa môžu týkať tubulárnej sekrécie alebo na úrovni tubulárnej reabsorpcie, kde látky meniace pH moču môžu zvýšiť alebo znížiť vylučovanie súbežne aplikovaného liečiva (aplikovanie kyseliny askorbovej znižuje vylučovanie sulfonamidov).

c) farmakodynamické – môže ísť o synergizmus alebo antagonizmus. Výsledkom synergizmu je zosilnenie farmakologického účinku hlavného liečiva. Účinok warfarínu (perorálny antikoagulans) je zosilnený súčasnou aplikáciou iných látok  ovplyvňujúcich zrážanie krvi (napr. kyselina  acetylsalicylová). Súbežné podanie beta-blokátorov mmôže viesť až k zástave srdcovej činnosti. Výsledkom antagonizmu je zoslabenie alebo až úplné blokovanie jedného liečiva druhým. Ide prevážne o interakcie na úrovni receptorov. Napr. inhibícia medzi adrenalínom a beta-blokátormi alebo medzi atropínom a acetylcholínom. Klinicky významné môžu byť aj interakcie medzi liečivom s potravou. Zložky potravy môžu  klinicky významne ovplyvniť účinok liečiv.