Liečivá endokrinného systému

Liečivá endokrinného systému

1. Antidiabetiká   
Medzi najčastejšie  endokrinné  poruchy  patrí  cukrovka (diabetes mellitus) charakterizovaná poruchou metabolizmu glukózy, ktorá je zapríčinená nedostatočnou produkciou inzulínu alebo zvýšenou rezistenciou periférnych tkanív voči inzulínu. Antidiabetiká sa obecne delia na inzulínové (aplikované parenterálne) a perorálne.

1.1 Inzulínové prípravky
 
Inzulínové antidiabetiká klasifikujeme z hľadiska:

a ) biologického zdroja a čistoty na:
  - inzulíny živočíšneho pôvodu – v minulosti pur inzulín,
  - humánne inzulíny – INSUMAN inj, HUMULIN (skr.HM) inj,
- analógy humánneho inzulínu – INZULIN apaspart, lispro glargín- inj
 
b) doby pôsobenia na:
- krátkodobo pôsobiace : - humánne 30-45 min (HUMULIN R, INSUMAN rapid,
ACTRAPID HM,
-  bravčové 30-45 min (INSULIN -MONO N,
  ACTRAPID MC
-  analóg lispro do 15 min. (HUMALOG)
 
- strednodobo pôsobiace  - 1 – 3 hod :
  - humánne (HUMULIN N, HUMULIN L,
  INSULATARD HM) ,
   -  bravčové (INSULIN MONO ID, MONOTARD MC)
- zmiešané (LENTE MC),
 
- prolongované  - humánne – 3- 4 hod (ULTRADARD HM, HUMULIN U)
   - zmiešané – 3- 4 hod (INSULIN MONO SD)
- hovädzie – 3- 4 hod (ULTRALENTE MC)
- analóg insulin glargín  - 1 hod  LANTUS) 
 
Etiológia a klasifikácia
Typ 1 sa vyskytuje u pacientov, u ktorých nie je žiadna produkcia inzulínu. Títo pacienti sú liečení inzulínom. Do typu 2 sú zaradení pacienti, so zníženou produkciou inzulínu alebo s inzulínovou rezistenciou (tab. II-6.1). Títo sú liečení p.o. Antidiabetikami a (alebo) inzulínom. U pacientov s diabetes mellitus je okrem sacharidového metabolizmu porušený aj metabolizmus proteínov a lipidov, čo môže  rezultovať do multiorgánového poškodenia diabetického pacienta (tab. II-6.2).
 
Inzulín
Inzulín je hlavným regulátorom kontrolujúcim metabolizmus a ukladanie základných požitých energetických zdrojov, ktorými sú uhľohydráty, tuky a bielkoviny. Je produkovaný b-bunkami Langerhansových ostrovčekov pankreasu.
 
Mechanizmus účinku
Svoje fyziologické účinky vyvoláva vo väzbe na špecifické membránové receptory. Inzulín ovplyvňuje depresiu expresiu rôznych génov podobne ako rastové hormóny. Týmto mechanizmom sa inzulín podieľa nielen na regulácii základných metabolických ciest, ale aj na regulácii rastu buniek (tab. II-6.3)
 
Spôsoby aplikácie
Najbežnejšie sa dnes podáva s.c. Intravenózne môžeme podávať len vo vode rozpustné inzulíny, ktoré majú krátky účinok. Pre´dlžovanie účinnosti inzulínu bolo dosiahnuté precipitáciou so zinkom. Týmto spôsobom vznikajú relatívne ťažko rozpustné kryštály, ktoré sa pomaly rezorbujú po sc. Podaní vo forme suspenzie. Vytvorenie komplexu inzulínu s protamínov (Protamin-zinc-insulin) zabezpečuje vznik dlhodoboúčinných preparátov s pomalým nástupom účinku.
 
Nežiadúce účinky
Najzávažnejšiím nežiadúcim účinkom inzulínovej terapie je hypoglykémia, ktorá môže byť často príčinou smrti pri intenzívnej inzulinoterapii. Liečba tejto komplikácie je zameraná hlavne na p.o. Alebo i.v. Podanie glukózy je možné i.m. Podanie glukagónu.
 
1.2 Perorálne antidiabetiká
Väčšina pacientov s diabetes mellitus 2. typu vyžaduje okrem úpravy režimu diéty aj farmakoterapiu. Zlepšenie kontroly glykémie sa dosahuje použitím perorálnych diabetík. Metabolickú kompenzáciu u diabetikov 2. typu možno docieliť buď zvýšením reziduálnej sekrécie inzulínu, alebo úpravou citlivosti tkanív k inzulínu, teda znížením inzulinorezistencie. Na základe toho možno antibiotiká rozdeliť  na liečivá, ktoré prednostne stimulujú skréciu inzulínu (napr deriváty sulfonylurey) a tie, ktoré zvyšujú citlivosť tkanív na inzulín (napr. Biguanidy). Látky zo skupíny inhibítorov črevných glukozidáz vedú k spomaleniu trávenia zložitých cukrov na monosacharidy.Teda možno povedať, že obecne ich delíme na :
 
a) Stimulátory sekrécie inzulínu,
b) Látky zvyšujúce citlivosť na inzulín,
c) Inhibítory črevných glukozidáz.
 
1.2.1 Stimulátory sekrécie inzulínu
 
Deriváty sulfonylurey
Deriváty sulfonylurey vyvolávajú zníženie glykémie tým, že zvyšujú vnímavosť betabuniek  pankreasu na glukózu a stimulujú sekréciu inzulínu. Predpokladom ich účinnosti je zachovaná vlastná sekrécia inzulínu. Sekundárne znižujú inzulinorezistenciu.
  Patria sem : glibenklamid (MANINIL, GLUKOBENE), glipizid (ANTIDIAB, MINIDIAB),  gliquidon (GLURENORM), gliklazid (DIAPREL, glimepirid (AMARYL)
 
Spôsoby aplikácie
Sulfonamidové hypoglykemiká sa líšia medzi sebou svojim účinkom, biologickým polčasom a metabolizmom. Dlhodoboúčinné p.o. Antidiabetiká sa dnes používajú zriedkavo (alebo vôbec), hlavne z dôvodov možnosti vzniku hypoglykémií, najmä u starších ľudí.
 
Deriváty meglitinidu
Vzhľadom na to, že repaglinid (NOVONORM) nevyvoláva vylučovanie inzulínu v neprítomnosti glukózy, je vhodné  jeho podávanie s každým hlavným jedlom. Vznikne tak fyziologickejšie napodobenie požiadaviek na inzulín v priebehu dňa v porovnaní s derivátmi sulfonylurey.
 
Nežiadúce účinky
Hypoglykémia, bolesti hlavy, nausea, vomitus.
 
1.2.2 Látky zvyšujúce citlivosť na inzulín
 
Biguanidy
 
Biguanidy sú liekom voľby u diabetikov so zvýšenou hmotnosťou a obezitou, u ktorých je hyperglykémia  spôsobená predovšetkým nedostatočným účinkom inzulínu. Jediným súčasným zástupcom je metformín (METFORMIN, GLUCOPHAGE, SIOFOR).

1.2.3 Inhibítory črevných glukozidáz
Liečiva tejto skupiny kompetitívne a reverzibilne inhibujú enzýmy s alfaamylázovou aktivitou (sacharáza, maltáza, izomaltáza, glukoamyláza) v tenkom čreve, čo spomaľuje hydrolýzu zložených cukrov.
Zástupcami sú akarbóza (GLUCOBAY), miglitol (DIASTABIL).
Najčastejšie nežiadúce týmito  účinky, tejto skupiny látok,  sú vyvolané pôsobením mikrobiálnej črevnej flóry na nenatrávené zložené sacharidy (plynatosť hnačky a bolenie brucha).
 
2. Kortikosteroidy
Sú syntetizované v kôre nadobličiek. Ovplavňujú najmä metabolizmus glycidov a bielkovín, resp regulujú vylučovanie solí z organizmu.
 
Mechanizmus účinku
Kortikoidy sa viažu na intracelulárny receptor a modulujú prepis (transkripciu) génov priamou interakciou s DNA. Inhibujú taktiež proliferáciu imunitných buniek a ich funkcie (napr. Fagocytózu). Sú schopné inhibovať syntézu zápalových  a imunitných mediátorov, ako napr. Prostaglandínov, leukoterínov a interleukerínov. Obecne ich delíme na glukokortikoidy a mineralokortikoidy.

2.1  Glukokortikoidy
Glukokortikoidy, ako liposolubilné látky, veľmi dobre prenikajú membránami a aj v p.o. Forme sa rýchlo vstrebávajú. Najčastejšie sa používajú pre ich zápalové, antialergické  a imunosupresívne pôsobenie. Ale aj endokrinné indikácie glukokorteidov sú  veľmi početné.
 
Klinické využitie glukokortikoidov
Glukokortikoidy majú široké použitie. Najmä pri: astme, pľúcnej fibróze, reumatoidnej artritíde, reumatickej karditíde, myokarditíde, ekzémoch, zápaloch kože, anafylaktickom šoku, ako imunosupresia pri orgánovej transplantácii a ďalej viď Tab II-6.4 str.144.
 
Spôsoby aplikácie
Glukokortikoidy je možné rozdeliť podľa ich biologického polčasu do troch základných skupín:
a) Kortikoidy s krátkym účinkom : hydrokortizón (HYDROCORTISON, inj.,tbl., ung,
CORTEF tbl., PREDNISON tbl).
 
b) Kortikoidy so stredne dlhým účinkom : triamcinolón (TRIAMCINOL crm., lot. Spr., ung
 
c) Kortikoidy s dlhým účinkom : dexametazón (DEXAMETHAZON ung), betametazón (BETNOVATE crm., liq., ung.,CELESTODERM V crm.,
   ung., DIPROPHOS inj.).
 
70% kortizolu je metabolizovaných v pečeni. Syntetické kortikoidy podlioehajú tým istým biotransformačným procesom ako prirodzené steroidy. Aktívny účinok prednizónu a metylprednizónu (MEDROL tbl., DEPO-MEDROL a SOLUMEDROL inj) je závislý od ich predchádzajúcej transformácie na prednizolón a metylprednizolón. Eliminácia syntetických kortikoidov sa deje výlučne renálnou cestou. Pre závažne nežiadúce účinky pri dlhodobom systémovom podaní sa v súčasnosti preferuje lokálna aplikácia (inhalácia, krémy).
 
Nežiadúce účinky
Vo všetkých indikáciách, kde sa glukokortikoidy používajú ako protizápalové, antialergické a imunosupresívne látky sú ich hormonálne glukokortikoidné a minerálokortikoidné účinky nežiadúce. Akútna aplikácia nespôsobuje výrazné vedľajšie účinky. Pri Dlhodobej celkovej aplikácii môže však dôjsť k rozvoju závažných nežiadúcich účinkov (kortikoidný diabetes, osteoporóza, pomalé hojenie rán, náchylnosť na infekčné ochorenia, peptidický vred, glaukóm a psychické poruchy).
 
2.2 Minerálokortikoidy
Prirodzený nadobličkový hormón aldosterón sa terapeuticky nepoužíva. Fyziologická regulácia aldosterónu je ovplyvňovaná troma hlavnými faktormi : ACTH, renín-angiotenzínovým systémom a plazmatickými koncentráciami draslíka. Zníženie krvného tlaku alebo objemu extracelulárnej tekutiny je sprevádzané uvoľnením renínu v obličkách. Renín prostredníctvom angiotenzínu potom sprostredkuje sekréciu aldosterónu. Zvýšením retencie sodíka a vody aldosterón spätnou väzbou  inhibuje uvoľňovanie renínu.
  Zvýšená produkcia aldosterónu môže byť primárna alebo sekundárna, spôsobená malígnou hypertenziou, konstrikciou renálnej artérie, tehotenstvom, cirhózou pečene, nefrotickým edémom a u niektorých pacientov kongestívnou chorobou srdca.
 
Zásady terapie kortikosteroidmi
a) vypátrať relatívne kontraindikácie,
b) vylúčiť, prípadne liečiť infekciu,
c) starostlivo vybrať druh kortizonoidu,
d) podávať najnižšiu účinnú dávku,
e) liečiť za - čo najkratší čas,
f) čo najskôr znižovať  používanú látku,
g) sledovať hmotnosť, TK, glykozúriu a kaliémiu,
h) obmedziť príjem NaCl,
) bielkovinová diéta s dostatkom kalcia,
ch) pri vysokých dávkach pridať KCl.

3. HORMÓNYP
 
3.1Pohlavné hormóny
Pohlavné  hormóny  sú syntetizované v reprodukčných orgánoch, ale aj v niektorých iných tkanivách ľudského organizmu. Podľa pohlavia ich delíme na dve základné skupiny, ktorými sú ženské a mužské pohlavné hormóny, tvorené z viacerých typov jednotlivých substancií.
 
Mechanizmus účinku
Molekulárny mechanizmus účinku všetkých steroidných hormónov je podobný. Voľne prechádzajú bunkovou membránou a viažu sa na intracelulárne receptory. Hormón-receptorový komplex sa viaže na špecifické väzbové miesta DNA a aktivizuje syntézu selektívnych mRNA. Ako výsledok  tejto aktivácie sú produkované rôzne enzýmy a iné proteíny.
 
Spôsoby aplikácie
Pohlavné hormóny sa silne viažu na plazmatické bielkoviny (globulíny a albumíny). Sú metabolizované v pečeni a gastrointestinálnom trakte. Prevážne sa vylučujú močom hlavne ako glukuronylkonjugáty.
 
3.1.1 Estrogény a progesterón
Patria medzi ženské pohlavné hormóny, ktoré zaisťujú rozvoj ženských pohlavných orgánov a reguláciu ich funkcie.
 
Klinické využitie
Estrogény sa podávajú najmä pri nedostatku produkcie ovariálnych estrogénov. Ďalšími indikáciami je zlyhanie ovariálnych funkcií, dysfunkčné maternicové krvácanie, primárna amenorhea, estrogénový test, karcinóm mliečnej žľazy a u mužov  prostaty, postmenopauzálne výpadové prejavy a antikoncepcia (tab.II-6.6, tab.II-6.7, str. 146-147).
Progesterón sa podáva hlavne pri nedostatočnej produkcii žltým telieskom ovária, na vyvolanie krvácania a rýchleho odlúčenia endometria, pri nedostatočnej produkcii progesterónu v tehotenstve a antikoncepcia.
 
Nežiadúce účinky
Nauzea a vracanie sa objavujú často po vysokých dávkach estrogénov. Najzávažnejšími neýiadúcimi prejavmi kombinovanej antikoncepčnej aplikácie sú však zvýšená náchylnosť  a riziko tromboembolických komplikácií, porušenie glukózovej tolerancie (môže napomáhať vzniku diabetu), zvýšené riziko karcinómu krčka maternice. Retencia sodíka a vody má za následok vznik edémov a prírastky hmotnosti. Zvýšená záťaž z degradácie môže negatívne ovplyvniť funkciu pečene, spojenú s redukciou metabolizácie liečiv a prejavmi žltačky. Kožné zmeny sa prejavujú výskytom akné a zvýšenou pigmentáciou. Takisto je zvýšené riziko vzniku hypertenzie. Vo všeobecnosti  však  platí,  že  pri  substitučnej  terapii je incidencia a intenzita nežiadúcich účinkov nižšia.
 
3.1.2 Androgény
Androgénmi nazývame každú substanciu, ktorá je schopná indukovať a udržať diferenciáciu a vývoj funkcií pohlavného ústrojenstva, ako aj sekundárnych pohlavných znakov u mužov
 
Klinické využitie
Hlavnou indikáciou  androgénov v  klinike je substitučná  terapia mužského hypogonadizmu. Ďalej sa môžu podávať spolu s rastovým deťom v pubertálnom období za účelom stimulácie rastu a pri terapii gynekomastie. Schopnosť testosterónu stimulovať syntézu bielkovín sa využíva v indikáciách vyžadujúcich anabolické účinky. Sú to stavy po ťažkých infekciách, chirurgických zákrokoch, traumách, cytotoxickej chemoterapii a rádioterapii. Antiestrogénny účinok androgénov sa využíva pri liečbe estrogén-dependendtných karcinómov prsníka.

Nežiadúce účinky
Podávanie androgénov ženám spôsobuje virilizáciu, ktorá sa prejavuje akné a hirzutizmom. Časté sú nepravidelnosti v menštruačnom cykle. Vysoké dávky sú sprevádzané zmenou hĺbky hlasu a zväčšením klitorisu. Pred pubertou môže stimulácia rastu urýchliť uzavretie epifizárnych chrupavkovitých štrbín a spôsobiť tak predčasné zastavenie rastu.  Nezanedbateľná je hepatotoxicita a retencia vody a sodíka.
 
3.2 Hormóny štítnej žľazy 
Hlavným pôsobením hormónov štítnej žľazy (tyroxín-T4 a trijódtyroxín-T3) je ovplyvnenie rastu a dozrievania organizmu, CN a metabolických aktivít. Nedostatok týchto hormónov počas perinatálneho vývoja spôsobuje spomalenie rastu a maturácie kostí a mozgu. V CNS ovplyvňujú tieto hormóny najmä dozrievanie neurónov, vývoj axónov a myelinizáciu., ktorých poškodenie je problematicky reverzibilné.
 
Mechanizmus účinku
Bunkové receptory tyroidálnych hormónov sú intercelulárne. Počas ontogenézy sa nukleárne receptory tyroidálnych hormónov vyvíjajú rozdielne  v závislosti od tkaniva. V mozgu sú prítomné už v prvej tretine fertálneho vývoja, kým v pečeni sa objavujú až po narodení. Účinky komplexu hormó-receptor sa prejavujú aktiváciou RNA-polzmeráz, zvyšovaním hladín nukleárnych globulínov a fosforyláciou proteínov podieľajúcich sa na katalyzovaní spomínaných mechanizmov. Z toho vyplýva že tyroidálne hormóny sú zapojené do regulácie transkripcie. Okrem toho majú aj výrazné metabolické účinky, ktoré  majú  niekoľko  podôb. Kalorigénny účinok je vysvetľovaný zvýšením spotreby kyslíka. Metabolická aktivácia sa prejavuje po 12-36 hodinách latenčnej fázy.

Klinické využitie
Hlavnou indikačnou oblasťou použitia tyroidálnych hormónov sú hypofunkcie štítnej žľazy rôzneho pôvodu. Ich účinok sa využíva aj u niektorých typov tyroidálnych nádorov.
  Zástupcami sú : tyroxín-T4 (EUTHYROX tbl., L-Thyroxín tbl., trijódttyronín (T3) – TRIJODTHYRONIN tbl.), kombinované prípravky (TH YREOTOM tbl., JODTHYROX tbl.).
 
Spôsoby aplikácie
Koncentrácia T4 v cirkulujúcej  krvi  je  približne  60-násobkom koncentrácie T3. V plazme sa nachádza vo forrme voľnej ale aj vo forme viazanej na plazmatické bielkoviny. Hlavné plazmatické proteíny transportujúce tyroidálne hormóny sú globulíny, tyroxín viažúce prealbumíny a albumín.
 
Nežiadúce účinky
Každé  predávkovanie  navodzuje  vo všeobecnosti príznaky hypertyreózy. Veľmi zriedkavý je alergizujúci účinok. Keďže ide o substitučnú terapiu, teoreticky neexistuje žiadna kontraindikácia.

3.3  Antityroidálne látky
Používajú sa na terapiu hypertyroidizmu (tyreotoxikózy), ktorý je charakterizovaný nadmernou produkciou hormónov štítnej žľazy s následným zvýšením metabolizmu, produkciou tepla, potením, nervozitou, triaškou, stratou hmotnosti so súčasným zvýšením apetítu. 
Zástupcovia: karbimazol (CARBIMAZOL tbl.), jodidy (JODID tbl.).